In vitro transcriptomic analyses reveal pathway perturbations, estrogenic activities, and potencies of data-poor BPA alternative chemicals

Matteo, Geronimo; Leingartner, Karen; Rowan-Carroll, Andrea; Meier, Matthew; Williams, Andrew; Beal, Marc A.; Gagné, Matthew; Farmahin, Reza; Wickramasuriya, Shamika; Reardon, Anthony J.F.; Barton-Maclaren, Tara; Corton, Christopher J.; Yauk, Carole L.; Atlas, Ella

In vitro transcriptomic analyses reveal pathway perturbations, estrogenic activities, and potencies of data-poor BPA alternative chemicals

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dc.contributor.author: Matteo, Geronimo; Leingartner, Karen; Rowan-Carroll, Andrea; Meier, Matthew; Williams, Andrew; Beal, Marc A.; Gagné, Matthew; Farmahin, Reza; Wickramasuriya, Shamika; Reardon, Anthony J.F.; Barton-Maclaren, Tara; Corton, Christopher J.; Yauk, Carole L.; Atlas, Ella
dc.date.accessioned: 2024-02-21T19:21:35Z
dc.date.available: 2024-02-21T19:21:35Z
dc.date.issued: 2022-12-19
dc.description - en: Canada was the first country to take regulatory action on bisphenol A (BPA) in 2010 due to its hormone disrupting effects. Since then, industry has shifted towards chemically related alternatives in place of BPA. With increased use, several BPA replacement chemicals are now detected in humans and the environment worldwide. Unfortunately, many of these alternative chemicals are not well studied and their effects on human health are unknown. In the current study, Health Canada regulatory and research scientists collaborated to assess the toxicological potency and possible modes of action of alternative chemicals relative to the prototype chemical, BPA. Further, as BPA interacts with the human estrogen receptor (ER) to exert its deleterious effects, this research sought to evaluate the ability of alternative chemicals to interact with the ER. Human cells were exposed to BPA and several alternative chemicals and changes in gene expression across the whole genome were measured. The results showed that alternative chemicals that are structurally similar to BPA had the most similar potencies. Further, these alternatives and BPA affected gene expression in pathways associated with dysregulated cell growth and cancer. This research also identified several alternative chemicals that activate the ER, and that bisphenol AF was the most estrogenic chemical tested. These data support a growing body of evidence that suggest that BPA alternative chemicals can have deleterious effects at similar concentrations as BPA. Finally, this research will support risk assessment activities by Health Canada.
dc.description.abstract - en: Since initial regulatory action in 2010 in Canada, bisphenol A (BPA) has been progressively replaced by structurally related alternative chemicals. Unfortunately, many of these chemicals are data-poor, limiting toxicological risk assessment. We used high-throughput transcriptomics to evaluate potential hazards and compare potencies of BPA and 15 BPA alternative chemicals in cultured breast cancer cells. MCF-7 cells were exposed to BPA and 15 alternative chemicals (0.0005–100 µM) for 48 h. TempO-Seq (BioSpyder Inc) was used to examine global transcriptomic changes and estrogen receptor alpha (ERα)-associated transcriptional changes. Benchmark concentration (BMC) analysis was conducted to identify 2 global transcriptomic points of departure: (1) the lowest pathway median gene BMC and (2) the 25th lowest rank-ordered gene BMC. ERα activation was evaluated using a published transcriptomic biomarker and an ERα-specific transcriptomic point of departure was derived. Genes fitting BMC models were subjected to upstream regulator and canonical pathway analysis in Ingenuity Pathway Analysis. Biomarker analysis identified BPA and 8 alternative chemicals as ERα active. Global and ERα transcriptomic points of departure produced highly similar potency rankings with bisphenol AF as the most potent chemical tested, followed by BPA and bisphenol C. Further, BPA and transcriptionally active alternative chemicals enriched similar gene sets associated with increased cell division and cancer-related processes. These data provide support for future read-across applications of transcriptomic profiling for risk assessment of data-poor chemicals and suggest that several BPA alternative chemicals may cause hazards at similar concentrations to BPA.
dc.description.abstract-fosrctranslation - fr: Depuis la première mesure réglementaire en 2010 au Canada, le bisphénol A (BPA) a été progressivement remplacé par des produits chimiques alternatifs de structure similaire. Malheureusement, bon nombre de ces produits chimiques manquent de données, ce qui limite l’évaluation des risques toxicologiques. Nous avons utilisé la transcriptomique à haut débit pour évaluer les dangers potentiels et comparer les puissances du BPA et de 15 produits chimiques alternatifs au BPA dans des cellules de cancer du sein en culture. Les cellules MCF-7 ont été exposées au BPA et à 15 produits chimiques alternatifs (0,0005 à 100 µM) pendant 48 heures. TempO-Seq (BioSpyder Inc) a été utilisé pour examiner les changements transcriptomiques globaux et les changements transcriptionnels associés au récepteur alpha des œstrogènes (ERα). Une analyse de concentration de référence (BMC) a été réalisée pour identifier 2 points de départ transcriptomiques globaux : (1) le gène médian de la voie la plus basse BMC et (2) le 25ème gène BMC classé le plus bas. L'activation de ERα a été évaluée à l'aide d'un biomarqueur transcriptomique publié et un point de départ transcriptomique spécifique à ERα a été dérivé. Les gènes adaptés aux modèles BMC ont été soumis à une analyse du régulateur en amont et de la voie canonique dans Ingenuity Pathway Analysis. L'analyse des biomarqueurs a identifié le BPA et 8 produits chimiques alternatifs comme étant actifs dans l'ERα. Les points de départ transcriptomiques Global et ERα ont produit des classements de puissance très similaires, le bisphénol AF étant le produit chimique le plus puissant testé, suivi du BPA et du bisphénol C. De plus, le BPA et les produits chimiques alternatifs actifs sur le plan transcriptionnel ont enrichi des ensembles de gènes similaires associés à une division cellulaire accrue et à des phénomènes liés au cancer. processus. Ces données soutiennent les futures applications de référence croisée du profilage transcriptomique pour l'évaluation des risques liés aux produits chimiques pour lesquels on dispose de peu de données et suggèrent que plusieurs produits chimiques alternatifs au BPA peuvent présenter des dangers à des concentrations similaires à celles du BPA.
dc.description.fosrctranslation - fr: Le Canada a été le premier pays à prendre des mesures réglementaires concernant le bisphénol A (BPA) en 2010 en raison de ses effets perturbateurs endocriniens. Depuis lors, l’industrie s’est tournée vers des alternatives chimiques au lieu du BPA. Avec une utilisation accrue, plusieurs produits chimiques de remplacement du BPA sont désormais détectés chez les humains et dans l’environnement dans le monde entier. Malheureusement, bon nombre de ces produits chimiques alternatifs ne sont pas bien étudiés et leurs effets sur la santé humaine sont inconnus. Dans la présente étude, les scientifiques et les chercheurs en réglementation de Santé Canada ont collaboré pour évaluer la puissance toxicologique et les modes d'action possibles de produits chimiques alternatifs par rapport au produit chimique prototype, le BPA. De plus, comme le BPA interagit avec le récepteur des œstrogènes (RE) humain pour exercer ses effets délétères, cette recherche visait à évaluer la capacité d’autres produits chimiques à interagir avec le RE. Les cellules humaines ont été exposées au BPA et à plusieurs produits chimiques alternatifs, et les changements dans l'expression des gènes dans l'ensemble du génome ont été mesurés. Les résultats ont montré que les produits chimiques alternatifs structurellement similaires au BPA avaient les puissances les plus similaires. De plus, ces alternatives et le BPA ont affecté l’expression des gènes dans les voies associées à la croissance cellulaire dérégulée et au cancer. Cette recherche a également identifié plusieurs produits chimiques alternatifs qui activent le RE, et le bisphénol AF était le produit chimique œstrogénique le plus testé. Ces données soutiennent un nombre croissant de preuves suggérant que les produits chimiques alternatifs au BPA peuvent avoir des effets délétères à des concentrations similaires à celles du BPA. Enfin, cette recherche appuiera les activités d'évaluation des risques de Santé Canada.
dc.identifier.doi: https://doi.org/10.1093/toxsci/kfac127
dc.identifier.uri: https://open-science.canada.ca/handle/123456789/1954
dc.language.iso: en
dc.publisher: Oxford University Press
dc.subject - en: Health; Health and safety
dc.subject - fr: Santé; Santé et sécurité
dc.subject.en - en: Health; Health and safety
dc.subject.fr - fr: Santé; Santé et sécurité
dc.title - en: In vitro transcriptomic analyses reveal pathway perturbations, estrogenic activities, and potencies of data-poor BPA alternative chemicals
dc.type - en: Article
dc.type - fr: Article