Hexabromocyclododecane (HBCD): A case study applying tiered testing for human health risk assessment

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dc.contributor.author

Gannon, Anne Marie

Moreau, Marjory

Farmahin, Reza

Thomas, Russell S.

Barton-Maclaren, Tara S.

Nong, Andy

Curran, Ivan

Yauk, Carole L.

dc.date.accessioned

2024-03-21T15:30:53Z

dc.date.available

2024-03-21T15:30:53Z

dc.date.issued

2019-06-13

dc.description - en

Health Canada is responsible to the risk assessment of chemicals in the Canadian environment to protect human health. Conventional regulatory toxicology tests that rely on the measurement of diseases in animals are time consuming, expensive, and require many animals. Current global efforts are aiming to increase use of novel sources of information in regulatory testing. In tiered testing paradigms, in vitro (cell culture), in silico (computer), and short-term animal studies are employed progressively to identify and classify health hazards, which are then compared against human equivalent doses (i.e., the doses humans would need to be exposed to in order to reach the same in vitro or animal levels of exposure). Health Canada collaborated with the US Environmental Protection agency in this study to use data from three companion papers on the brominated flame retardant hexabromocyclododecane (HBCD) to conduct a case study on tiered testing. We included cell culture data and computer models (Tier 1), rat liver genomic (Tier 2), and conventional rat (Tier 3) data. Bioactivity-exposure ratios were derived by comparing human equivalent doses of the measured effects within each tier to Canadian exposure levels. Biological perturbations were highly aligned between Tiers 1/2, and consistent with effects in short term rat tests in Tier 3. Tier 1 had the smallest BERs, and Tiers 2/3 were similar. The study demonstrates how a tiered framework can be applied to identify pathways through which chemicals exert toxicological effects. Additional case studies of chemicals from multiple classes are required to define optimal tiered screening procedures to reduce future reliance on conventional long-term animals tests currently required in health hazard assessments. This case study provides a critical model for how to use these novel sources of information for human health risk assessment at Health Canada.

dc.description.abstract - en

Current global efforts are aiming to increase use of mechanistic information in regulatory testing. In tiered testing paradigms, in vitro, in silico, and in vivo studies are employed progressively to identify and classify health hazards, which are then compared against human equivalent doses. We used data from three companion papers on the brominated flame retardant hexabromocyclododecane (HBCD) to conduct a case study on tiered testing. We included ToxCast™ and in vitro-in vivo extrapolation (Tier 1), rat liver transcriptomic (Tier 2), and conventional rat (Tier 3) data. Bioactivity-exposure ratios (BERs) were derived by comparing human administered dose equivalents of the measured effects to Canadian exposure levels. Biological perturbations were highly aligned between Tiers 1/2, and consistent with apical effects in Tier 3. Tier 1 had the smallest BERs, and Tiers 2/3 were similar. The study demonstrates the promise of using physiologically-based pharmacokinetic modeling and mechanistic analyses in a tiered framework to identify pathways through which chemicals exert toxicological effects; however, they also point to some shortcomings associated with in vitro and in silico approaches. Additional case studies of chemicals from multiple classes are required to define optimal tiered screening procedures to reduce future in vivo requirements in health hazard assessments.

dc.description.abstract-fosrctranslation - fr

Les efforts mondiaux actuels visent à accroître l’utilisation des informations mécanistiques dans les tests réglementaires. Dans le cadre de paradigmes de tests à plusieurs niveaux, des études in vitro, in silico et in vivo sont progressivement utilisées pour identifier et classer les risques pour la santé, qui sont ensuite comparés aux doses équivalentes chez l'homme. Nous avons utilisé les données de trois articles complémentaires sur l'hexabromocyclododécane bromé (HBCD), un ignifugeant bromé, pour mener une étude de cas sur des tests à plusieurs niveaux. Nous avons inclus les données ToxCast™ et l'extrapolation in vitro-in vivo (niveau 1), la transcriptomique hépatique du rat (niveau 2) et les données conventionnelles sur le rat (niveau 3). Les rapports bioactivité-exposition (BER) ont été calculés en comparant les équivalents de dose administrée aux humains des effets mesurés aux niveaux d'exposition au Canada. Les perturbations biologiques étaient fortement alignées entre les niveaux 1/2 et cohérentes avec les effets apicaux du niveau 3. Le niveau 1 présentait les BER les plus faibles et les niveaux 2/3 étaient similaires. L'étude démontre la promesse de l'utilisation d'une modélisation pharmacocinétique et d'analyses mécanistiques basées sur la physiologie dans un cadre à plusieurs niveaux pour identifier les voies par lesquelles les produits chimiques exercent des effets toxicologiques ; cependant, ils soulignent également certaines lacunes associées aux approches in vitro et in silico. Des études de cas supplémentaires sur des produits chimiques de plusieurs classes sont nécessaires pour définir des procédures de sélection optimales à plusieurs niveaux afin de réduire les futures exigences in vivo dans les évaluations des risques pour la santé.

dc.description.fosrctranslation - fr

Santé Canada est responsable de l'évaluation des risques liés aux produits chimiques dans l'environnement canadien afin de protéger la santé humaine. Les tests toxicologiques réglementaires conventionnels qui reposent sur la mesure des maladies chez les animaux prennent du temps, sont coûteux et nécessitent de nombreux animaux. Les efforts mondiaux actuels visent à accroître l’utilisation de nouvelles sources d’informations dans les tests réglementaires. Dans des paradigmes de tests à plusieurs niveaux, des études in vitro (culture cellulaire), in silico (ordinateur) et à court terme sur des animaux sont progressivement utilisées pour identifier et classer les risques pour la santé, qui sont ensuite comparés aux doses équivalentes chez l'humain (c'est-à-dire les doses dont les humains auraient besoin). être exposé afin d’atteindre les mêmes niveaux d’exposition in vitro ou chez l’animal). Santé Canada a collaboré avec l'agence américaine de protection de l'environnement dans le cadre de cette étude afin d'utiliser les données de trois articles complémentaires sur l'hexabromocyclododécane bromé, un ignifugeant (HBCD), afin de mener une étude de cas sur des tests à plusieurs niveaux. Nous avons inclus des données de culture cellulaire et des modèles informatiques (niveau 1), des données génomiques du foie de rat (niveau 2) et des données conventionnelles sur le rat (niveau 3). Les ratios bioactivité-exposition ont été calculés en comparant les doses humaines équivalentes des effets mesurés dans chaque niveau aux niveaux d'exposition canadiens. Les perturbations biologiques étaient fortement alignées entre les niveaux 1/2 et cohérentes avec les effets des tests à court terme sur les rats du niveau 3. Le niveau 1 présentait les BER les plus faibles et les niveaux 2/3 étaient similaires. L'étude démontre comment un cadre à plusieurs niveaux peut être appliqué pour identifier les voies par lesquelles les produits chimiques exercent des effets toxicologiques. Des études de cas supplémentaires sur des produits chimiques de plusieurs classes sont nécessaires pour définir des procédures de sélection optimales à plusieurs niveaux afin de réduire le recours futur aux tests conventionnels à long terme sur les animaux, actuellement requis dans les évaluations des risques pour la santé. Cette étude de cas fournit un modèle critique sur la façon d'utiliser ces nouvelles sources d'information pour l'évaluation des risques pour la santé humaine à Santé Canada.

dc.identifier.doi

https://doi.org/10.1016/j.fct.2019.110581

dc.identifier.uri

https://open-science.canada.ca/handle/123456789/2175

dc.language.iso

en

dc.publisher

Elsevier

dc.subject - en

Health

Health and safety

dc.subject - fr

Santé

Santé et sécurité

dc.subject.en - en

Health

Health and safety

dc.subject.fr - fr

Santé

Santé et sécurité

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Hexabromocyclododecane (HBCD): A case study applying tiered testing for human health risk assessment

dc.type - en

Article

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