Chemically induced mutations in a MutaMouse reporter gene inform mechanisms underlying human cancer mutational signatures

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dc.contributor.author

Beal, Marc A.

Meier, Matthew J.

LeBlanc, Danielle P.

Maurice, Clotilde

O’Brien, Jason M.

Yauk, Carole L.

Marchetti, Francesco

dc.date.accessioned

2024-03-08T21:14:11Z

dc.date.available

2024-03-08T21:14:11Z

dc.date.issued

2020-08-14

dc.description - en

Health Canada is responsible for evaluating new and existing chemicals for the ability to induce mutations (changes in the sequence of DNA). As mutations are required to induce cancer and other types of disease, obtaining information on the potential ability of a chemical to induce mutations is a key aspect of assessing the health risk hazard posed by chemicals present in the environment. Mutagenicity (the ability of inducing mutations) is normally evaluated using test guidelines endorsed by the Organization for the Economic Development and Co-Operation (OECD). One of these OECD test guidelines uses special mice or rats, called Transgenic rodent models (TGR), that allow the detection of mutations in any tissue in the body. These models are very effective in identifying chemicals that induce mutations, however, they do not generate information on the mechanisms by which the mutations are induced. In this study, Health Canada scientists have used a sequencing approach that allows the precise characterization of which changes are induced in the sequence of the DNA. Using this approach, they were able to demonstrate that each chemical has a unique pattern of mutations (called signature) and that this signature is similar to the pattern of mutations that are observed in human cancers that are associated with exposure to those chemicals. These results show that mutations detected using TGR models provide valuable information on mechanisms that are operating during the process of cancer development and represent a new avenue for identifying novel environmental causes of mutations found in human cancers. The conclusions contained in this study will be of interest to regulatory agencies to make a more informed decision on the health risk posed by chemicals with mutagenic properties.

dc.description.abstract - en

Transgenic rodent (TGR) models use bacterial reporter genes to quantify in vivo mutagenesis. Pairing TGR assays with next-generation sequencing (NGS) enables comprehensive mutation pattern analysis to inform mutational mechanisms. We used this approach to identify 2751 independent lacZ mutations in the bone marrow of MutaMouse animals exposed to four chemical mutagens: benzo[a]pyrene, N-ethyl-N-nitrosourea, procarbazine, and triethylenemelamine. We also collected published data for 706 lacZ mutations from eight additional environmental mutagens. We report that lacZ gene sequencing generates chemical-specific mutation signatures observed in human cancers with established environmental causes. For example, the mutation signature of benzo[a]pyrene, a carcinogen present in tobacco smoke, matched the signature associated with tobacco-induced lung cancers. Our results suggest that the analysis of chemically induced mutations in the lacZ gene shortly after exposure provides an effective approach to characterize human-relevant mechanisms of carcinogenesis and propose novel environmental causes of mutation signatures observed in human cancers.

dc.description.abstract-fosrctranslation - fr

Les modèles de rongeurs transgéniques (TGR) utilisent des gènes rapporteurs bactériens pour quantifier la mutagenèse in vivo. L'association des tests TGR avec le séquençage de nouvelle génération (NGS) permet une analyse complète des modèles de mutation pour éclairer les mécanismes mutationnels. Nous avons utilisé cette approche pour identifier 2 751 mutations lacZ indépendantes dans la moelle osseuse d'animaux MutaMouse exposés à quatre mutagènes chimiques : le benzo[a]pyrène, la N-éthyl-N-nitrosourée, la procarbazine et la triéthylènemélamine. Nous avons également collecté des données publiées sur 706 mutations lacZ provenant de huit mutagènes environnementaux supplémentaires. Nous rapportons que le séquençage du gène lacZ génère des signatures de mutations spécifiques à des substances chimiques observées dans les cancers humains dont les causes environnementales sont établies. Par exemple, la signature de mutation du benzo[a]pyrène, un cancérigène présent dans la fumée de tabac, correspondait à la signature associée aux cancers du poumon induits par le tabac. Nos résultats suggèrent que l'analyse des mutations induites chimiquement dans le gène lacZ peu de temps après l'exposition fournit une approche efficace pour caractériser les mécanismes de carcinogenèse pertinents pour l'homme et propose de nouvelles causes environnementales des signatures de mutation observées dans les cancers humains.

dc.description.fosrctranslation - fr

Santé Canada est responsable de l'évaluation des produits chimiques nouveaux et existants pour déterminer leur capacité à induire des mutations (modifications dans la séquence de l'ADN). Étant donné que des mutations sont nécessaires pour induire le cancer et d’autres types de maladies, l’obtention d’informations sur la capacité potentielle d’un produit chimique à induire des mutations est un aspect clé de l’évaluation du risque pour la santé posé par les produits chimiques présents dans l’environnement. La mutagénicité (la capacité d'induire des mutations) est normalement évaluée à l'aide de lignes directrices de test approuvées par l'Organisation de développement et de coopération économiques (OCDE). L'une de ces lignes directrices de l'OCDE utilise des souris ou des rats spéciaux, appelés modèles de rongeurs transgéniques (TGR), qui permettent la détection de mutations dans n'importe quel tissu du corps. Ces modèles sont très efficaces pour identifier les produits chimiques qui induisent des mutations, mais ils ne génèrent pas d’informations sur les mécanismes par lesquels les mutations sont induites. Dans cette étude, les scientifiques de Santé Canada ont utilisé une approche de séquençage qui permet de caractériser avec précision les changements induits dans la séquence de l'ADN. En utilisant cette approche, ils ont pu démontrer que chaque produit chimique possède un modèle unique de mutations (appelé signature) et que cette signature est similaire au modèle de mutations observées dans les cancers humains associés à l’exposition à ces produits chimiques. Ces résultats montrent que les mutations détectées à l’aide des modèles TGR fournissent des informations précieuses sur les mécanismes qui opèrent au cours du processus de développement du cancer et représentent une nouvelle voie pour identifier de nouvelles causes environnementales de mutations trouvées dans les cancers humains. Les conclusions contenues dans cette étude intéresseront les agences de réglementation pour prendre une décision plus éclairée sur le risque pour la santé posé par les produits chimiques aux propriétés mutagènes.

dc.identifier.doi

https://doi.org/10.1038/s42003-020-01174-y

dc.identifier.uri

https://open-science.canada.ca/handle/123456789/2048

dc.language.iso

en

dc.publisher

Nature Research

dc.subject - en

Health

Health and safety

dc.subject - fr

Santé

Santé et sécurité

dc.subject.en - en

Health

Health and safety

dc.subject.fr - fr

Santé

Santé et sécurité

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Chemically induced mutations in a MutaMouse reporter gene inform mechanisms underlying human cancer mutational signatures

dc.type - en

Article

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