Functional Analysis of the TRIB1 Associated Locus Linked to Plasma Triglycerides and Coronary Artery Disease

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dc.contributor.author

Douvris, Adrianna

Soubeyrand, Sébastien

Naing, Thet

Martinuk, Amy

Nikpay, Majid

Williams, Andrew

Buick, Julie

Yauk, Carole

McPherson, Ruth

dc.date.accessioned

2024-05-03T15:54:21Z

dc.date.available

2024-05-03T15:54:21Z

dc.date.issued

2014-06-03

dc.description - en

WHY: Dietary, environmental and genetic factors contribute to changes in lipid levels that can place individuals at increased risk of coronary artery disease. Previous research has shown that a relatively commonly occurring change in the DNA sequence (called a polymorphism) near a gene called TRIB1 in humans is associated with high levels of triglycerides (a blood lipid). High levels of triglycerides are a risk factor for heart disease and stroke. In this study, detailed molecular investigations were conducted to examine the role of the TRIB1 polymorphism in controlling lipid levels in order to increase our understanding of why some individuals are at increased risk of coronary artery disease. WHAT: Computational and genomics methodologies were applied to fully characterize the DNA sequence near the TRIB1 gene. The sequence revealed the genetic code for another gene (called TRIBAL) and a specific polymorphism that was associated with increased triglyceride levels. The data suggested that the polymorphism can affect the product abundance of both TRIB1 and TRIBAL, and that these genes interact. SO WHAT: These findings will be used to develop an understanding of the polymorphisms that exist in the human population that contribute to increased susceptibility to coronary artery disease in some populations. NOW WHAT: The interaction of gene polymorphisms, environmental factors (drugs, diet, environmental chemicals etc.) and health outcomes of exposures will be the focus of future work in this field.

dc.description.abstract - en

Background The TRIB1 locus has been linked to hepatic triglyceride metabolism in mice and to plasma triglycerides and coronary artery disease in humans. The lipid‐associated single nucleotide polymorphisms (SNPs), identified by genome‐wide association studies, are located ≈30 kb downstream from TRIB1, suggesting complex regulatory effects on genes or pathways relevant to hepatic triglyceride metabolism. The goal of this study was to investigate the functional relationship between common SNPs at the TRIB1 locus and plasma lipid traits. Methods and Results Characterization of the risk locus reveals that it encompasses a gene, TRIB1‐associated locus (TRIBAL), composed of a well‐conserved promoter region and an alternatively spliced transcript. Bioinformatic analysis and resequencing identified a single SNP, rs2001844, within the promoter region that associates with increased plasma triglycerides and reduced high‐density lipoprotein cholesterol and coronary artery disease risk. Further, correction for triglycerides as a covariate indicated that the genome‐wide association studies association is largely dependent on triglycerides. In addition, we show that rs2001844 is an expression trait locus (eQTL) for TRIB1 expression in blood and alters TRIBAL promoter activity in a reporter assay model. The TRIBAL transcript has features typical of long noncoding RNAs, including poor sequence conservation. Modulation of TRIBAL expression had limited impact on either TRIB1 or lipid regulatory genes mRNA levels in human hepatocyte models. In contrast, TRIB1 knockdown markedly increased TRIBAL expression in HepG2 cells and primary human hepatocytes. Conclusions These studies demonstrate an interplay between a novel locus, TRIBAL, and TRIB1. TRIBAL is located in the genome‐wide association studies identified risk locus, responds to altered expression of TRIB1, harbors a risk SNP that is an eQTL for TRIB1 expression, and associates with plasma triglyceride concentrations.

dc.description.abstract-fosrctranslation - fr

Arrière-plan Le locus TRIB1 a été associé au métabolisme hépatique des triglycérides chez la souris et aux triglycérides plasmatiques et à la maladie coronarienne chez l'homme. Les polymorphismes mononucléotidiques (SNP) associés aux lipides, identifiés par des études d'association à l'échelle du génome, sont situés à environ 30 kb en aval de TRIB1, ce qui suggère des effets régulateurs complexes sur les gènes ou les voies liées au métabolisme hépatique des triglycérides. Le but de cette étude était d'étudier la relation fonctionnelle entre les SNP communs au locus TRIB1 et les traits lipidiques plasmatiques. Méthodes et résultats La caractérisation du locus de risque révèle qu'il englobe un gène, le locus associé à TRIB1 (TRIBAL), composé d'une région promotrice bien conservée et d'un transcrit épissé alternativement. L'analyse bioinformatique et le reséquençage ont identifié un SNP unique, rs2001844, dans la région promotrice, associé à une augmentation des triglycérides plasmatiques et à une réduction du cholestérol lié aux lipoprotéines de haute densité et du risque de maladie coronarienne. De plus, la correction des triglycérides en tant que covariable a indiqué que l'association des études d'association pangénomique dépend largement des triglycérides. De plus, nous montrons que rs2001844 est un locus de trait d'expression (eQTL) pour l'expression de TRIB1 dans le sang et modifie l'activité du promoteur TRIBAL dans un modèle de test rapporteur. Le transcrit TRIBAL présente des caractéristiques typiques des longs ARN non codants, notamment une mauvaise conservation des séquences. La modulation de l'expression de TRIBAL a eu un impact limité sur les niveaux d'ARNm de TRIB1 ou des gènes régulateurs des lipides dans les modèles d'hépatocytes humains. En revanche, l’inactivation de TRIB1 a nettement augmenté l’expression de TRIBAL dans les cellules HepG2 et les hépatocytes humains primaires. Conclusions Ces études démontrent une interaction entre un nouveau locus, TRIBAL et TRIB1. TRIBAL est situé dans les études d'association pangénomiques qui ont identifié un locus de risque, répond à une expression altérée de TRIB1, héberge un SNP à risque qui est un eQTL pour l'expression de TRIB1 et s'associe aux concentrations plasmatiques de triglycérides.

dc.description.fosrctranslation - fr

POURQUOI : Des facteurs alimentaires, environnementaux et génétiques contribuent à des changements dans les taux de lipides qui peuvent exposer les individus à un risque accru de maladie coronarienne. Des recherches antérieures ont montré qu'un changement relativement courant dans la séquence d'ADN (appelé polymorphisme) à proximité d'un gène appelé TRIB1 chez l'homme est associé à des taux élevés de triglycérides (un lipide sanguin). Des niveaux élevés de triglycérides constituent un facteur de risque de maladie cardiaque et d’accident vasculaire cérébral. Dans cette étude, des investigations moléculaires détaillées ont été menées pour examiner le rôle du polymorphisme TRIB1 dans le contrôle des taux de lipides afin de mieux comprendre pourquoi certains individus courent un risque accru de maladie coronarienne. QUOI : Des méthodologies informatiques et génomiques ont été appliquées pour caractériser complètement la séquence d’ADN proche du gène TRIB1. La séquence a révélé le code génétique d’un autre gène (appelé TRIBAL) et un polymorphisme spécifique associé à une augmentation des taux de triglycérides. Les données suggèrent que le polymorphisme peut affecter l'abondance des produits de TRIB1 et de TRIBAL, et que ces gènes interagissent. ET ET ALORS : Ces résultats seront utilisés pour mieux comprendre les polymorphismes qui existent dans la population humaine et qui contribuent à une susceptibilité accrue à la maladie coronarienne dans certaines populations. ET MAINTENANT : L'interaction des polymorphismes génétiques, des facteurs environnementaux (médicaments, régime alimentaire, produits chimiques environnementaux, etc.) et des conséquences sur la santé des expositions sera au centre des travaux futurs dans ce domaine.

dc.identifier.doi

https://doi.org/10.1161/JAHA.114.000884

dc.identifier.uri

https://open-science.canada.ca/handle/123456789/2397

dc.language.iso

en

dc.publisher

Wiley Open Access

dc.subject - en

Health

Health and safety

dc.subject - fr

Santé

Santé et sécurité

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Health

Health and safety

dc.subject.fr - fr

Santé

Santé et sécurité

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Functional Analysis of the TRIB1 Associated Locus Linked to Plasma Triglycerides and Coronary Artery Disease

dc.type - en

Article

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