Exposure to a Northern Contaminant Mixture (NCM) Alters Hepatic Energy and Lipid Metabolism Exacerbating Hepatic Steatosis in Obese JCR Rats

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dc.contributor.author

Mailloux, Ryan J.

Florian, Maria

Chen, Qixuan

Yan, Jin

Petrov, Ivan

Coughlan, Melanie C.

Laziyan, Mahemuti

Caldwell, Don

Lalande, Michelle

Patry, Dominique

Gagnon, Claude

Sarafin, Kurtis

Truong, Jocelyn

Chan, Hing Man

Ratnayake, Nimal

Li, Nanqin

Willmore, William G.

Jin, Xiaolei

dc.date.accessioned

2024-04-28T00:15:07Z

dc.date.available

2024-04-28T00:15:07Z

dc.date.issued

2014-09-15

dc.description.abstract - en

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), defined by the American Liver Society as the buildup of extra fat in liver cells that is not caused by alcohol, is the most common liver disease in North America. Obesity and type 2 diabetes are viewed as the major causes of NAFLD. Environmental contaminants have also been implicated in the development of NAFLD. Northern populations are exposed to a myriad of persistent organic pollutants including polychlorinated biphenyls, organochlorine pesticides, flame retardants, and toxic metals, while also affected by higher rates of obesity and alcohol abuse compared to the rest of Canada. In this study, we examined the impact of a mixture of 22 contaminants detected in Inuit blood on the development and progression of NAFLD in obese JCR rats with or without co-exposure to10% ethanol. Hepatosteatosis was found in obese rat liver, which was worsened by exposure to 10% ethanol. NCM treatment increased the number of macrovesicular lipid droplets, total lipid contents, portion of mono- and polyunsaturated fatty acids in the liver. This was complemented by an increase in hepatic total cholesterol and cholesterol ester levels which was associated with changes in the expression of genes and proteins involved in lipid metabolism and transport. In addition, NCM treatment increased cytochrome P450 2E1 protein expression and decreased ubiquinone pool, and mitochondrial ATP synthase subunit ATP5A and Complex IV activity. Despite the changes in mitochondrial physiology, hepatic ATP levels were maintained high in NCM-treated versus control rats. This was due to a decrease in ATP utilization and an increase in creatine kinase activity. Collectively, our results suggest that NCM treatment decreases hepatic cholesterol export, possibly also increases cholesterol uptake from circulation, and promotes lipid accumulation and alters ATP homeostasis which exacerbates the existing hepatic steatosis in genetically obese JCR rats with or without co-exposure to ethanol.

dc.description.abstract-fosrctranslation - fr

La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), définie par l'American Liver Society comme l'accumulation de graisse supplémentaire dans les cellules hépatiques qui n'est pas causée par l'alcool, est la maladie du foie la plus courante en Amérique du Nord. L'obésité et le diabète de type 2 sont considérés comme les principales causes de la NAFLD. Des contaminants environnementaux ont également été impliqués dans le développement de la NAFLD. Les populations du Nord sont exposées à une myriade de polluants organiques persistants, notamment les biphényles polychlorés, les pesticides organochlorés, les retardateurs de flamme et les métaux toxiques, tout en étant également touchées par des taux d'obésité et d'abus d'alcool plus élevés que le reste du Canada. Dans cette étude, nous avons examiné l'impact d'un mélange de 22 contaminants détectés dans le sang inuit sur le développement et la progression de la NAFLD chez des rats JCR obèses avec ou sans co-exposition à 10 % d'éthanol. Une hépatostéatose a été observée dans le foie de rats obèses, aggravée par l'exposition à 10 % d'éthanol. Le traitement par NCM a augmenté le nombre de gouttelettes lipidiques macrovésiculaires, la teneur totale en lipides et la proportion d'acides gras mono- et polyinsaturés dans le foie. Ceci a été complété par une augmentation des taux hépatiques de cholestérol total et d’esters de cholestérol, associée à des changements dans l’expression de gènes et de protéines impliqués dans le métabolisme et le transport des lipides. De plus, le traitement par NCM a augmenté l'expression de la protéine 2E1 du cytochrome P450 et diminué le pool d'ubiquinone, ainsi que l'activité de la sous-unité ATP synthase mitochondriale ATP5A et du complexe IV. Malgré les changements dans la physiologie mitochondriale, les taux hépatiques d'ATP sont restés élevés chez les rats traités au NCM par rapport aux rats témoins. Cela était dû à une diminution de l’utilisation de l’ATP et à une augmentation de l’activité de la créatine kinase. Collectivement, nos résultats suggèrent que le traitement par NCM diminue l'exportation de cholestérol hépatique, augmente éventuellement également l'absorption de cholestérol par la circulation, favorise l'accumulation de lipides et modifie l'homéostasie de l'ATP, ce qui exacerbe la stéatose hépatique existante chez les rats JCR génétiquement obèses avec ou sans co-exposition à l'éthanol.

dc.identifier.doi

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0106832

dc.identifier.uri

https://open-science.canada.ca/handle/123456789/2374

dc.language.iso

en

dc.publisher

Public Library of Science

dc.subject - en

Health

Health and safety

dc.subject - fr

Santé

Santé et sécurité

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Health

Health and safety

dc.subject.fr - fr

Santé

Santé et sécurité

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Exposure to a Northern Contaminant Mixture (NCM) Alters Hepatic Energy and Lipid Metabolism Exacerbating Hepatic Steatosis in Obese JCR Rats

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Article

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