Targets and mechanisms of chemically induced aneuploidy. Part 1 of the report of the 2017 IWGT workgroup on assessing the risk of aneugens for carcinogenesis and hereditary diseases

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dc.contributor.author

Lynch, Anthony M.

Eastmond, David

Elhajouji, Azeddine

Froetschl, Roland

Kirsch-Volders, Micheline

Marchetti, Francesco

Masumura, Kenichi

Pacchierotti, Francesca

Schuler, Maik

Tweats, David

dc.date.accessioned

2024-04-04T21:09:31Z

dc.date.available

2024-04-04T21:09:31Z

dc.date.issued

2019-03-02

dc.description - en

Health Canada supports the development, validation and improvement of test guidelines for the Organisation for the Economic Co-operation and Development (OECD). These guidelines are routinely used for assessing chemicals for mutagenicity (changes in the sequence of the DNA) or clastogenicity (induction of breaks in the DNA). However, guidelines are not yet available to properly assess the ability of chemicals to induce changes in chromosome number, a condition called aneuploidy and that is associated with cancer development and hereditary diseases such as Down syndrome. To address this gap, a group of international experts from various governments, industry and academia met in Tokyo, Japan in November 2017 as part of the International Workshops on Genotoxicity Testing, to discuss the role of aneugens (chemicals that induce aneuploidy) in human health risk assessment. The work from the group is summarized in three companion papers. In this first paper, the group conducted a review of the scientific literature and developed scientific consensus on the biological mechanisms by which chemicals can induce aneuploidy, identified the best methodologies that can be used to measure aneuploidy, and explored the use of the OECD Adverse Outcome Pathway approach, which is an effort to describe all molecular events that take place from the initial interaction of a chemical with a biological structure to an adverse outcome, to document mechanisms of chemically induced aneuploidy. The group concluded that the tests that are currently used to generated data for regulatory submission, while not ideal for a comprehensive risk assessment, are sufficient for the identification of chemicals that may be capable of inducing aneuploidy. The comprehensive review presented in this paper should help regulators in the identification and risk management of aneugens.

dc.description.abstract - en

An aneuploidy workgroup was established as part of the 7th International Workshops on Genotoxicity Testing. The workgroup conducted a review of the scientific literature on the biological mechanisms of aneuploidy in mammalian cells and methods used to detect chemical aneugens. In addition, the current regulatory framework was discussed, with the objective to arrive at consensus statements on the ramifications of exposure to chemical aneugens for human health risk assessment. As part of these efforts, the workgroup explored the use of adverse outcome pathways (AOPs) to document mechanisms of chemically induced aneuploidy in mammalian somatic cells. The group worked on two molecular initiating events (MIEs), tubulin binding and binding to the catalytic domain of aurora kinase B, which result in several adverse outcomes, including aneuploidy. The workgroup agreed that the AOP framework provides a useful approach to link evidence for MIEs with aneuploidy on a cellular level. The evidence linking chemically induced aneuploidy with carcinogenicity and hereditary disease was also reviewed and is presented in two companion papers. In addition, the group came to the consensus that the current regulatory test batteries, while not ideal, are sufficient for the identification of aneugens and human risk assessment. While it is obvious that there are many different MIEs that could lead to the induction of aneuploidy, the most commonly observed mechanisms involving chemical aneugens are related to tubulin binding and, to a lesser extent, inhibition of mitotic kinases. The comprehensive review presented here should help with the identification and risk management of aneugenic agents.

dc.description.abstract-fosrctranslation - fr

Un groupe de travail sur l'aneuploïdie a été créé dans le cadre des 7e ateliers internationaux sur les tests de génotoxicité. Le groupe de travail a procédé à une revue de la littérature scientifique sur les mécanismes biologiques de l'aneuploïdie dans les cellules de mammifères et sur les méthodes utilisées pour détecter les aneugènes chimiques. En outre, le cadre réglementaire actuel a été discuté, dans le but de parvenir à des déclarations consensuelles sur les ramifications de l'exposition aux aneugènes chimiques pour l'évaluation des risques pour la santé humaine. Dans le cadre de ces efforts, le groupe de travail a exploré l'utilisation de voies d'effets indésirables (AOP) pour documenter les mécanismes d'aneuploïdie induite chimiquement dans les cellules somatiques de mammifères. Le groupe a travaillé sur deux événements initiateurs moléculaires (MIE), la liaison de la tubuline et la liaison au domaine catalytique de l'aurora kinase B, qui entraînent plusieurs effets indésirables, notamment l'aneuploïdie. Le groupe de travail a convenu que le cadre AOP fournit une approche utile pour relier les preuves des MIE à l'aneuploïdie au niveau cellulaire. Les preuves liant l'aneuploïdie induite chimiquement à la cancérogénicité et aux maladies héréditaires ont également été examinées et sont présentées dans deux articles complémentaires. En outre, le groupe est parvenu à un consensus selon lequel les batteries de tests réglementaires actuelles, même si elles ne sont pas idéales, sont suffisantes pour l'identification des aneugènes et l'évaluation des risques pour l'homme. S'il est évident qu'il existe de nombreux MIE différents pouvant conduire à l'induction d'aneuploïdie, les mécanismes les plus couramment observés impliquant des aneugènes chimiques sont liés à la liaison de la tubuline et, dans une moindre mesure, à l'inhibition des kinases mitotiques. L’examen complet présenté ici devrait aider à l’identification et à la gestion des risques liés aux agents aneugènes.

dc.description.fosrctranslation - fr

Santé Canada soutient l'élaboration, la validation et l'amélioration des lignes directrices en matière d'essais pour l'Organisation de coopération et de développement économiques (OCDE). Ces lignes directrices sont couramment utilisées pour évaluer les produits chimiques en termes de mutagénicité (modifications dans la séquence de l'ADN) ou de clastogénicité (induction de cassures dans l'ADN). Cependant, il n’existe pas encore de lignes directrices permettant d’évaluer correctement la capacité des produits chimiques à induire des modifications du nombre de chromosomes, une condition appelée aneuploïdie et associée au développement du cancer et à des maladies héréditaires telles que le syndrome de Down. Pour combler cette lacune, un groupe d'experts internationaux provenant de divers gouvernements, de l'industrie et du monde universitaire s'est réuni à Tokyo, au Japon, en novembre 2017, dans le cadre des ateliers internationaux sur les tests de génotoxicité, pour discuter du rôle des aneugènes (produits chimiques qui induisent l'aneuploïdie) dans la santé humaine. l'évaluation des risques. Le travail du groupe est résumé dans trois articles complémentaires. Dans ce premier article, le groupe a procédé à une revue de la littérature scientifique et développé un consensus scientifique sur les mécanismes biologiques par lesquels les produits chimiques peuvent induire l'aneuploïdie, identifié les meilleures méthodologies pouvant être utilisées pour mesurer l'aneuploïdie et exploré l'utilisation de l'OCDE sur les effets indésirables. Approche de voie, qui vise à décrire tous les événements moléculaires qui se produisent depuis l'interaction initiale d'un produit chimique avec une structure biologique jusqu'à un résultat indésirable, afin de documenter les mécanismes d'aneuploïdie induite chimiquement. Le groupe a conclu que les tests actuellement utilisés pour générer des données à soumettre aux autorités réglementaires, bien qu'ils ne soient pas idéaux pour une évaluation complète des risques, sont suffisants pour l'identification de produits chimiques susceptibles d'induire une aneuploïdie. L'examen complet présenté dans ce document devrait aider les régulateurs à identifier et à gérer les risques liés aux aneugènes.

dc.identifier.doi

https://doi.org/10.1016/j.mrgentox.2019.02.006

dc.identifier.uri

https://open-science.canada.ca/handle/123456789/2229

dc.language.iso

en

dc.publisher

Elsevier

dc.subject - en

Health

Health and safety

dc.subject - fr

Santé

Santé et sécurité

dc.subject.en - en

Health

Health and safety

dc.subject.fr - fr

Santé

Santé et sécurité

dc.title - en

Targets and mechanisms of chemically induced aneuploidy. Part 1 of the report of the 2017 IWGT workgroup on assessing the risk of aneugens for carcinogenesis and hereditary diseases

dc.type - en

Article

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