In Utero Exposure to Benzo[a]pyrene Induces Ovarian Mutations at Doses that Deplete Ovarian Follicles in Mice

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dc.contributor.author

Luderer, Ulrike

Meier, Matthew J.

Lawson, Gregory W.

Beal, Marc A.

Yauk, Carole L.

Marchetti, Francesco

dc.date.accessioned

2024-04-11T17:50:19Z

dc.date.available

2024-04-11T17:50:19Z

dc.date.issued

2018-10-24

dc.description - en

Health Canada is responsible for assessing and managing health risks to Canadians associated with exposure to environmental chemicals. In humans, during development in the womb, the fetus is known to be particularly sensitive to risks posed by environmental chemicals. Such exposures may produce lasting adverse health effects in the offspring of mothers exposed during their pregnancy, including genetic changes resulting in susceptibility to cancer or other genetic diseases. In a previous study, Health Canada used a well-characterized chemical carcinogen, benzo[a]pyrene (BaP), to show that exposure during pregnancy resulted in increases in mutations (changes in the DNA sequence that are associated with genetic diseases such as cancer) in the brain, liver, bone marrow, and sperm of adult male mice. In the present study, Health Canada researchers now report that in utero exposure to BaP is associated with a dramatic reduction in the number of ovarian follicles (the structures that contain the eggs that a female will ovulate during her reproductive life) in the ovaries of adult females. Furthermore, the reduction in follicle numbers was associated with an increase in mutations in the ovary as a whole and with the presence of pathological lesions that have been associated with the development of ovarian cancer in women. These findings suggest that exposure to environmental chemicals during pregnancy may have permanent detrimental effects on the reproductive capacity of females during their adult life and pose them at a higher risk of adverse health effects associated with the induction of mutations in other tissues. Nevertheless, the implications of these findings for human reproduction require further work. These results will be used to improve our knowledge regarding the risk assessment for chemicals.

dc.description.abstract - en

Polycyclic aromatic hydrocarbons like benzo[a]pyrene (BaP) are ubiquitous environmental contaminants formed during incomplete combustion of organic materials. Our prior work showed that transplacental exposure to BaP depletes ovarian follicles and increases prevalence of epithelial ovarian tumors later in life. We used the MutaMouse transgenic rodent model to address the hypothesis that ovarian mutations play a role in tumorigenesis caused by prenatal exposure to BaP. Pregnant MutaMouse females were treated with 0, 10, 20, or 40 mg/(kg day) BaP orally on gestational days 7–16, covering critical windows of ovarian development. Female offspring were euthanized at 10 weeks of age; some ovaries with oviducts were processed for follicle counting; other ovaries/oviducts and bone marrow were processed for determination of lacZ mutant frequency (MF). Mutant plaques were pooled within dose groups and sequenced to determine the mutation spectrum. BaP exposure caused highly significant dose-related decreases in ovarian follicles and increases in ovarian/oviductal and bone marrow mutant frequencies at all doses. Absence of follicles, cell packets, and epithelial tubular structures were observed with 20 and 40 mg/(kg day) BaP. Depletion of ovarian germ cells was inversely associated with ovarian MF. BaP induced primarily G > T and G > C transversions and deletions in ovaries/oviducts and bone marrow cells and produced a mutation signature highly consistent with that of tobacco smoking in human cancers. Overall, our results show that prenatal BaP exposure significantly depletes ovarian germ cells, causes histopathological abnormalities, and increases the burden of ovarian/oviductal mutations, which may be involved in pathogenesis of epithelial ovarian tumors.

dc.description.abstract-fosrctranslation - fr

Les hydrocarbures aromatiques polycycliques comme le benzo[a]pyrène (BaP) sont des contaminants environnementaux omniprésents formés lors de la combustion incomplète de matières organiques. Nos travaux antérieurs ont montré que l'exposition transplacentaire au BaP épuise les follicules ovariens et augmente la prévalence des tumeurs épithéliales de l'ovaire plus tard dans la vie. Nous avons utilisé le modèle de rongeur transgénique MutaMouse pour répondre à l'hypothèse selon laquelle les mutations ovariennes jouent un rôle dans la tumorigenèse provoquée par l'exposition prénatale au BaP. Les femelles MutaMouse enceintes ont été traitées avec 0, 10, 20 ou 40 mg/(kg par jour) de BaP par voie orale pendant les jours de gestation 7 à 16, couvrant les fenêtres critiques du développement ovarien. Les femelles ont été euthanasiées à l'âge de 10 semaines ; certains ovaires dotés d'oviductes ont été traités pour le comptage des follicules ; d'autres ovaires/oviductes et la moelle osseuse ont été traités pour déterminer la fréquence du mutant lacZ (MF). Les plaques mutantes ont été regroupées au sein de groupes de doses et séquencées pour déterminer le spectre de mutation. L'exposition au BaP a entraîné une diminution très significative, liée à la dose, des follicules ovariens et une augmentation des fréquences de mutants ovariens/oviductaux et médullaires à toutes les doses. L'absence de follicules, de paquets de cellules et de structures tubulaires épithéliales a été observée avec 20 et 40 mg/(kg/jour) de BaP. La déplétion des cellules germinales ovariennes était inversement associée à la MF ovarienne. Le BaP a induit principalement des transversions et des délétions G > T et G > C dans les cellules des ovaires/oviductes et de la moelle osseuse et a produit une signature de mutation très cohérente avec celle du tabagisme dans les cancers humains. Dans l’ensemble, nos résultats montrent que l’exposition prénatale au BaP épuise considérablement les cellules germinales ovariennes, provoque des anomalies histopathologiques et augmente le fardeau des mutations ovariennes/oviductales, qui peuvent être impliquées dans la pathogenèse des tumeurs épithéliales de l’ovaire.

dc.description.fosrctranslation - fr

Santé Canada est responsable de l'évaluation et de la gestion des risques pour la santé des Canadiens associés à l'exposition à des produits chimiques environnementaux. Chez l'homme, au cours de son développement dans l'utérus, le fœtus est connu pour être particulièrement sensible aux risques posés par les produits chimiques environnementaux. De telles expositions peuvent produire des effets néfastes durables sur la santé des enfants des mères exposées pendant leur grossesse, notamment des modifications génétiques entraînant une susceptibilité au cancer ou à d'autres maladies génétiques. Dans une étude précédente, Santé Canada a utilisé un cancérogène chimique bien caractérisé, le benzo[a]pyrène (BaP), pour montrer que l'exposition pendant la grossesse entraînait une augmentation des mutations (modifications de la séquence d'ADN associées à des maladies génétiques telles que le cancer ) dans le cerveau, le foie, la moelle osseuse et le sperme des souris mâles adultes. Dans la présente étude, les chercheurs de Santé Canada rapportent maintenant que l'exposition in utero au BaP est associée à une réduction spectaculaire du nombre de follicules ovariens (les structures qui contiennent les ovules qu'une femelle ovulera au cours de sa vie reproductive) dans les ovaires des adultes. les femelles. De plus, la réduction du nombre de follicules était associée à une augmentation des mutations dans l’ovaire dans son ensemble et à la présence de lésions pathologiques associées au développement du cancer de l’ovaire chez la femme. Ces résultats suggèrent que l'exposition à des produits chimiques environnementaux pendant la grossesse peut avoir des effets néfastes permanents sur la capacité de reproduction des femmes au cours de leur vie adulte et les exposer à un risque plus élevé d'effets néfastes sur la santé associés à l'induction de mutations dans d'autres tissus. Néanmoins, les implications de ces résultats sur la reproduction humaine nécessitent des travaux supplémentaires. Ces résultats seront utilisés pour améliorer nos connaissances concernant l’évaluation des risques liés aux produits chimiques.

dc.identifier.doi

https://doi.org/10.1002/em.22261

dc.identifier.uri

https://open-science.canada.ca/handle/123456789/2297

dc.language.iso

en

dc.publisher

Wiley

dc.subject - en

Health

Health and safety

dc.subject - fr

Santé

Santé et sécurité

dc.subject.en - en

Health

Health and safety

dc.subject.fr - fr

Santé

Santé et sécurité

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In Utero Exposure to Benzo[a]pyrene Induces Ovarian Mutations at Doses that Deplete Ovarian Follicles in Mice

dc.type - en

Article

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