Transgenerational hypocortisolism and behavioral disruption are induced by the antidepressant fluoxetine in male zebrafish Danio rerio

Vera-Chang, Marilyn N.; St-Jacques, Antony D.; Gagné, Rémi; Trudeau, Vance L.

Transgenerational hypocortisolism and behavioral disruption are induced by the antidepressant fluoxetine in male zebrafish Danio rerio

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dc.contributor.author: Vera-Chang, Marilyn N.; St-Jacques, Antony D.; Gagné, Rémi; Trudeau, Vance L.
dc.date.accessioned: 2024-04-05T15:46:45Z
dc.date.available: 2024-04-05T15:46:45Z
dc.date.issued: 2017-12-10
dc.description - en: Health Canada is responsible for the assessment and management of health risks to Canadians associated with exposure to pharmaceuticals, products and chemicals in the environment. The fetus is known to be particularly sensitive to risks posed by environmental chemicals and pharmaceuticals. The global prevalence of depression is high during childbearing. Fluoxetine (FLX) is often the first-line of treatment for depression and is present in the waste water effluent of sewage treatment plants. Given that FLX readily crosses the placenta, a fetus may be susceptible to the disruptive effects of FLX. Researchers from the University of Ottawa and Health Canada collaborated in this study to demonstrate that a 6-day FLX exposure to a fetus-relevant concentration at a critical developmental stage suppresses cortisol (the body’s main stress hormone) levels in the adult zebrafish (F0). This effect persisted for 3 consecutive generations in the unexposed descendants (F1 to F3) without diminution and was more pronounced in males. Analysis of gene expression changes in adrenal cells found in the kidney of the zebrafish revealed that early FLX exposure significantly modified numerous biological pathways closely associated with cortisol synthesis in the male adults from the F0 and F3 generations. The low cortisol levels were also linked to significantly reduced exploratory behaviors in adult males from the F0 to F2 FLX lineages. This research demonstrates that additional work is needed to explore the relevance of these findings to humans. The research will be used to inform the design of future experiments to establish the causes of these effects, its relevance to humans, and additional exposures that may cause similar effects. Overall, these results will be used to better refine approaches to characterize the human health risks from environmental exposures.
dc.description.abstract - en: The global prevalence of depression is high during childbearing. Due to the associated risks to the mother and baby, the selective serotonin reuptake inhibitor fluoxetine (FLX) is often the first line of treatment. Given that FLX readily crosses the placenta, a fetus may be susceptible to the disruptive effects of FLX during this highly plastic stage of development. Here, we demonstrate that a 6-day FLX exposure to a fetus-relevant concentration at a critical developmental stage suppresses cortisol levels in the adult zebrafish (F0). This effect persists for three consecutive generations in the unexposed descendants (F1 to F3) without diminution and is more pronounced in males. We also show that the in vivo cortisol response of the interrenal (fish “adrenal”) to an i.p. injection of adrenocorticotropic hormone was also reduced in the males from the F0 and F3 FLX lineages. Transcriptomic profiling of the whole kidney containing the interrenal cells revealed that early FLX exposure significantly modified numerous pathways closely associated with cortisol synthesis in the male adults from the F0 and F3 generations. We also show that the low cortisol levels are linked to significantly reduced exploratory behaviors in adult males from the F0 to F2 FLX lineages. This may be a cause for concern given the high prescription rates of FLX to pregnant women and the potential long-term negative impacts on humans exposed to these therapeutic drugs.
dc.description.abstract-fosrctranslation - fr: La prévalence mondiale de la dépression est élevée pendant la grossesse. En raison des risques associés pour la mère et le bébé, l'inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine, la fluoxétine (FLX), constitue souvent la première intention de traitement. Étant donné que le FLX traverse facilement la barrière placentaire, le fœtus peut être sensible aux effets perturbateurs du FLX au cours de cette étape hautement plastique du développement. Ici, nous démontrons qu’une exposition au FLX pendant 6 jours à une concentration pertinente pour le fœtus à un stade critique du développement supprime les niveaux de cortisol chez le poisson zèbre adulte (F0). Cet effet persiste pendant trois générations consécutives chez les descendants non exposés (F1 à F3) sans diminution et est plus prononcé chez les mâles. Nous montrons également que la réponse in vivo du cortisol du système interrénal (« surrénalien » du poisson) à une dose i.p. L'injection d'hormone adrénocorticotrope a également été réduite chez les mâles des lignées F0 et F3 FLX. Le profilage transcriptomique du rein entier contenant les cellules interrénales a révélé qu'une exposition précoce au FLX modifiait de manière significative de nombreuses voies étroitement associées à la synthèse du cortisol chez les hommes adultes des générations F0 et F3. Nous montrons également que les faibles niveaux de cortisol sont liés à des comportements exploratoires significativement réduits chez les mâles adultes des lignées F0 à F2 FLX. Cela peut être préoccupant étant donné les taux élevés de prescription de FLX aux femmes enceintes et les impacts négatifs potentiels à long terme sur les humains exposés à ces médicaments thérapeutiques.
dc.description.fosrctranslation - fr: Santé Canada est responsable de l'évaluation et de la gestion des risques pour la santé des Canadiens associés à l'exposition aux produits pharmaceutiques, aux produits et aux produits chimiques présents dans l'environnement. Le fœtus est connu pour être particulièrement sensible aux risques posés par les produits chimiques et pharmaceutiques environnementaux. La prévalence mondiale de la dépression est élevée pendant la grossesse. La fluoxétine (FLX) constitue souvent le traitement de première intention de la dépression et est présente dans les effluents des eaux usées des stations d'épuration. Étant donné que le FLX traverse facilement la barrière placentaire, le fœtus peut être sensible aux effets perturbateurs du FLX. Des chercheurs de l'Université d'Ottawa et de Santé Canada ont collaboré à cette étude pour démontrer qu'une exposition de 6 jours au FLX à une concentration pertinente pour le fœtus à un stade critique du développement supprime les niveaux de cortisol (la principale hormone du stress dans l'organisme) chez le poisson zèbre adulte (F0) . Cet effet persiste pendant 3 générations consécutives chez les descendants non exposés (F1 à F3) sans diminution et est plus prononcé chez les mâles. L'analyse des changements d'expression génique dans les cellules surrénales trouvées dans le rein du poisson zèbre a révélé qu'une exposition précoce au FLX modifiait de manière significative de nombreuses voies biologiques étroitement associées à la synthèse du cortisol chez les mâles adultes des générations F0 et F3. Les faibles niveaux de cortisol étaient également liés à des comportements exploratoires considérablement réduits chez les mâles adultes des lignées F0 à F2 FLX. Cette recherche démontre que des travaux supplémentaires sont nécessaires pour explorer la pertinence de ces résultats pour les humains. La recherche servira à éclairer la conception de futures expériences visant à établir les causes de ces effets, leur pertinence pour les humains et les expositions supplémentaires susceptibles de provoquer des effets similaires. Dans l’ensemble, ces résultats seront utilisés pour mieux affiner les approches permettant de caractériser les risques pour la santé humaine liés aux expositions environnementales.
dc.identifier.doi: https://doi.org/10.1073/pnas.1811695115
dc.identifier.uri: https://open-science.canada.ca/handle/123456789/2234
dc.language.iso: en
dc.publisher: National Academy of Sciences
dc.subject - en: Health; Health and safety
dc.subject - fr: Santé; Santé et sécurité
dc.subject.en - en: Health; Health and safety
dc.subject.fr - fr: Santé; Santé et sécurité
dc.title - en: Transgenerational hypocortisolism and behavioral disruption are induced by the antidepressant fluoxetine in male zebrafish Danio rerio
dc.type - en: Article
dc.type - fr: Article