A Case Study on Integrating a New Key Event Into an Existing Adverse Outcome Pathway on Oxidative DNA Damage: Challenges and Approaches in a Data-Rich Area

Simple item page

Simple item page

Full item details

dc.contributor.author

Huliganga, Elizabeth

Marchetti, Francesco

O’Brien, Jason M.

Chauhan, Vinita

Yauk, Carole L.

dc.date.accessioned

2023-06-10T20:26:38Z

dc.date.available

2023-06-10T20:26:38Z

dc.date.issued

2022-04-28

dc.description - en

Health Canada (HC) is increasingly using ‘mechanistic tests’ to determine the molecular targets of chemicals to inform how they cause toxicity and whether these effects are relevant to human health. Importantly, many of these mechanism-based tests are done in cell cultures to reduce animal testing. A primary challenge is determining how the molecular changes in cells inform or predict the detrimental health effects in organs and organisms. To do this, researchers are using a new organizational framework known as Adverse Outcome Pathways (AOPs). AOPs synthesize toxicological information to describe how chemicals interact with molecules in cells to cause health effects. This study focused on an AOP that describes how chemicals that cause increases in reactive oxygen species (ROS) lead to permanent genetic damage. ROS are reactive molecules generated by oxygen in cells. ROS are important for normal cell functioning, but chemical exposures can lead to high levels that damage DNA and proteins. HC researchers applied literature review tools to gather knowledge to support the relationship between increase in ROS observed in cells and consequent DNA damage. The initial search retrieved over 200,000 papers from the peer reviewed literature. After application of a filtering strategy using freely-available software tools, 12 articles describing how much of an increase in ROS is associated with specific levels of increases in DNA damage, were identified and used to establish the relationship between chemical induced ROS generation and DNA damage. This type of data is critical for building models that allow prediction of health effects before their manifestation. These results will be used by HC scientists to advance AOP development and promote the use of data from new non-animal test methodologies to increase their utility in risk assessment.

dc.description.abstract - en

Adverse outcome pathways (AOPs) synthesize toxicological information to convey and weigh evidence in an accessible format. AOPs are constructed in modules that include key events (KEs) and key event relationships (KERs). This modular structure facilitates AOP expansion and network development. AOP development requires finding relevant information to evaluate the weight of evidence supporting each KER. To do this, the use of transparent/reproducible search methods, such as systematic review (SR), have been proposed. Applying SR to AOP development in a data-rich area is difficult as SR requires screening each article returned from a search. Here we describe a case study to integrate a single new KE into an existing AOP. We explored the use of SR concepts and software to conduct a transparent and documented literature search to identify empirical data supporting the incorporation of a new KE, increase in cellular reactive oxygen species (ROS), upstream of an existing AOP: “Oxidative DNA Damage Leading to Chromosomal Aberrations and Mutations”. Connecting this KE to the AOP is supported by the development of five new KERs, the most important being the first adjacent KER (increase in ROS leading to oxidative DNA damage). We initially searched for evidence of all five KERs and screened 100 papers to develop a preliminary evidence map. After removing papers not containing relevant data based on our Population, Exposure, Comparator and Outcome statement, 39 articles supported one or more KERs; these primarily addressed temporal or dose concordance of the non-adjacent KERs with limited evidence supporting the first adjacent KER. We thus conducted a second focused set of searches using search terms for specific methodologies to measure these first two KEs. After screening, 12 articles were identified that contained quantitative evidence supporting the first adjacent KER. Given that integrating a new KE into an existing AOP requires the development of multiple KERs, this approach of building a preliminary evidence map, focusing evidence gathering on the first adjacent KER, and applying reproducible search strategies using specific methodologies for the first adjacent KER, enabled us to prioritize studies to support expansion of this data-rich AOP.

dc.description.abstract-fosrctranslation - fr

Les voies d'exposition aux effets indésirables (AOP) synthétisent les informations toxicologiques afin de transmettre et d'évaluer les preuves dans un format accessible. Les AOP sont construits en modules qui comprennent des événements clés (KE) et des relations d'événements clés (KER). Cette structure modulaire facilite l'expansion des AOP et le développement des réseaux. L'élaboration d'un plan d'action nécessite de trouver des informations pertinentes pour évaluer le poids des preuves à l'appui de chaque événement clé. Pour ce faire, il a été proposé d'utiliser des méthodes de recherche transparentes et reproductibles, telles que l'examen systématique. L'application de la RS à l'élaboration d'une POR dans un domaine riche en données est difficile, car la RS nécessite l'examen de chaque article issu d'une recherche. Nous décrivons ici une étude de cas visant à intégrer une nouvelle clé unique dans une procédure d'approbation existante. Nous avons exploré l'utilisation de concepts et de logiciels de RS pour effectuer une recherche documentaire transparente et documentée afin d'identifier les données empiriques étayant l'intégration d'une nouvelle clé, l'augmentation des espèces réactives de l'oxygène (ROS) cellulaires, en amont d'une POR existante : "Dommages oxydatifs de l'ADN conduisant à des aberrations et à des mutations chromosomiques". La connexion de cette clé à l'AOP est étayée par le développement de cinq nouveaux KER, le plus important étant le premier KER adjacent (augmentation des ROS conduisant à des dommages oxydatifs de l'ADN). Nous avons d'abord cherché des preuves de l'existence des cinq KER et examiné 100 articles afin d'établir une carte préliminaire des preuves. Après avoir supprimé les articles ne contenant pas de données pertinentes sur la base de notre déclaration relative à la population, à l'exposition, au comparateur et au résultat, 39 articles soutenaient une ou plusieurs RCE ; ces articles traitaient principalement de la concordance temporelle ou de la concordance des doses des RCE non adjacents, avec des preuves limitées à l'appui de la première RCE adjacente. Nous avons donc effectué une deuxième série de recherches ciblées en utilisant des termes de recherche portant sur des méthodologies spécifiques pour mesurer ces deux premiers KER. Après sélection, nous avons identifié 12 articles contenant des données quantitatives à l'appui du premier KER adjacent. Étant donné que l'intégration d'une nouvelle clé dans une POR existante nécessite l'élaboration de plusieurs RCE, cette approche consistant à établir une carte préliminaire des données probantes, à concentrer la collecte de données probantes sur la première RCE adjacente et à appliquer des stratégies de recherche reproductibles utilisant des méthodologies spécifiques pour la première RCE adjacente, nous a permis de classer les études par ordre de priorité afin de soutenir l'expansion de cette POR riche en données.

dc.description.fosrctranslation - fr

Santé Canada (SC) a de plus en plus recours à des "tests mécanistes" pour déterminer les cibles moléculaires des produits chimiques afin de savoir comment ils provoquent la toxicité et si ces effets sont pertinents pour la santé humaine. Il est important de noter que bon nombre de ces tests basés sur les mécanismes sont effectués dans des cultures cellulaires afin de réduire les essais sur les animaux. L'un des principaux défis consiste à déterminer comment les changements moléculaires dans les cellules informent ou prédisent les effets néfastes sur la santé des organes et des organismes. Pour ce faire, les chercheurs utilisent un nouveau cadre organisationnel connu sous le nom de "Adverse Outcome Pathways" (AOP). Les AOP synthétisent les informations toxicologiques pour décrire comment les produits chimiques interagissent avec les molécules des cellules pour provoquer des effets sur la santé. Cette étude s'est concentrée sur un AOP qui décrit comment les produits chimiques qui provoquent une augmentation des espèces réactives de l'oxygène (ROS) entraînent des dommages génétiques permanents. Les ROS sont des molécules réactives générées par l'oxygène dans les cellules. Les ROS sont importantes pour le fonctionnement normal des cellules, mais les expositions chimiques peuvent entraîner des niveaux élevés qui endommagent l'ADN et les protéines. Les chercheurs de HC ont utilisé des outils d'analyse de la littérature pour rassembler les connaissances nécessaires à l'établissement d'une relation entre l'augmentation des ROS observée dans les cellules et les dommages à l'ADN qui en résultent. La recherche initiale a permis d'extraire plus de 200 000 articles de la littérature évaluée par des pairs. Après application d'une stratégie de filtrage utilisant des outils logiciels gratuits, 12 articles décrivant l'ampleur de l'augmentation des ROS associée à des niveaux spécifiques d'augmentation des dommages à l'ADN ont été identifiés et utilisés pour établir la relation entre la production de ROS induite par des produits chimiques et les dommages à l'ADN. Ce type de données est essentiel pour l'élaboration de modèles permettant de prédire les effets sur la santé avant qu'ils ne se manifestent. Ces résultats seront utilisés par les scientifiques de Santé Canada pour faire progresser le développement de l'AOP et promouvoir l'utilisation de données provenant de nouvelles méthodologies d'essais non animales afin d'accroître leur utilité dans l'évaluation des risques.

dc.identifier.doi

https://doi.org/10.3389/ftox.2022.827328

dc.identifier.uri

https://open-science.canada.ca/handle/123456789/641

dc.language.iso

en

dc.publisher

frontiers

dc.subject - en

Health

Health and safety

dc.subject - fr

Santé

Santé et sécurité

dc.subject.en - en

Health

Health and safety

dc.subject.fr - fr

Santé

Santé et sécurité

dc.title - en

A Case Study on Integrating a New Key Event Into an Existing Adverse Outcome Pathway on Oxidative DNA Damage: Challenges and Approaches in a Data-Rich Area

dc.type - en

Article

dc.type - fr

Article

Download(s)

Original bundle

Now showing 1 - 1 of 1

Name: A Case Study on Integrating a New Key Event Into an Existing Adverse Outcome Pathway on Oxidative DNA Damage.pdf

Size: 1.74 MB

Format: PDF

Download file