Integrated in silico and in vitro genotoxicity assessment of thirteen data-poor substances

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dc.contributor.author

Yen K. Tran, Yen K. Tran

Julie K. Buick, Julie K. Buick

Jennifer L.A. Keir, Jennifer L.A. Keir

Andrew Williams, Andrew Williams

Carol D. Swartz, Carol D. Swartz

Leslie Recio, Leslie Recio

Paul A. White, Paul A. White

Iain B. Lambert, Iain B. Lambert

Carole L. Yauk, Carole L. Yauk

dc.date.accessioned

2024-03-21T17:37:23Z

dc.date.available

2024-03-21T17:37:23Z

dc.date.issued

2019-07-20

dc.description - en

"Health Canada is responsible for the assessment and management of health risks posed by chemicals in their environment to Canadians. Genotoxicity (i.e., ability of a chemical to damage DNA) can lead to adverse health effects like heritable genetic diseases and cancer. Genotoxicity testing is therefore a critical component of human health risk assessment. New chemicals must be assessed for genotoxicity prior to commercial use. However, the Canadian Domestic Substances List (DSL) contains chemicals that have not been tested for genotoxicity as their use pre-dates this requirement; these chemicals are thus referred to as ‘data-poor’. In the present study, 13 of these data-poor chemicals from the DSL were assessed for genotoxicity. First, chemicals were screened using computer modeling of their structures. Subsequently, tests on cells in culture were conducted to confirm genotoxic hazards. Mutagenicity (i.e., the ability to cause mutation) was measured in Salmonella bacteria; damage to mammalian chromosomes was measured in human cells in culture using a method called the micronucleus test. Six of the chemicals were flagged as mutagenic based on chemical structure, and these were all confirmed by the bacterial test. Of nine chemicals with (Q)SAR flags for damage to mammalian chromosomes, eight were also positive in the micronucleus test indicating potential for chromosome damage. Analysis of the dose at which these effects occurred revealed that several of the chemicals were as potent as well some known environmental mutagens. Overall, the work suggests that 11 of the 13 chemicals may be genotoxic, and potency assessment identified four chemicals as priority for further investigation. The data on these chemicals were shared with evaluators in the Existing Substance Risk Assessment Bureau to support their chemical evaluations."

dc.description.abstract - en

The Canadian Domestic Substances List (DSL) contains chemicals that have not been tested for genotoxicity as their use pre-dates regulatory requirements. In the present study, (quantitative) structure-activity relationships ((Q)SAR) model predictions and in vitro tests were conducted for genotoxicity assessment of 13 data-poor chemicals from the DSL (i.e. CAS numbers 19286-75-0, 13676-91-0, 2478-20-8, 6408-20-8, 74499-36-8, 26694-69-9, 29036-02-0, 120-24-1, 84696-48-9, 4051-63-2, 5718-26-3, 632-51-9, and 600-14-6). First, chemicals were screened by (Q)SAR models in Leadscope® and OASIS TIMES; two chemicals were excluded from (Q)SAR as they are complex mixtures. Six were flagged by (Q)SAR as potentially mutagenic and were subsequently confirmed as mutagens using the Ames assay. Of nine chemicals with clastogenic (Q)SAR flags, eight induced micronuclei in TK6 cells. Benchmark dose analysis was used to evaluate the potency of the chemicals. Four chemicals were bacterial mutagens with similar potencies. Three chemicals were more potent in micronuclei induction than the prototype alkylating agent methyl methanesulfonate and three were equipotent to the mutagenic carcinogen benzo[a]pyrene in the presence of rat liver S9. Overall, 11 of the 13 DSL chemicals demonstrated at least one type of genotoxicity in vitro. This study demonstrates the application of genotoxic potency analysis for prioritizing further investigations.

dc.description.abstract-fosrctranslation - fr

La Liste intérieure des substances (LIS) du Canada contient des produits chimiques dont la génotoxicité n'a pas été testée, car leur utilisation est antérieure aux exigences réglementaires. Dans la présente étude, des prédictions du modèle de relations structure-activité (quantitatives) ((Q)SAR) et des tests in vitro ont été réalisés pour l'évaluation de la génotoxicité de 13 produits chimiques pour lesquels il y a peu de données de la LIS (c'est-à-dire les numéros CAS 19286-75-0, 13676- 91-0, 2478-20-8, 6408-20-8, 74499-36-8, 26694-69-9, 29036-02-0, 120-24-1, 84696-48-9, 4051-63- 2, 5718-26-3, 632-51-9 et 600-14-6). Premièrement, les produits chimiques ont été examinés par des modèles (Q)SAR dans Leadscope® et OASIS TIMES ; deux produits chimiques ont été exclus du (Q)SAR car il s’agit de mélanges complexes. Six ont été signalés par (Q)SAR comme potentiellement mutagènes et ont ensuite été confirmés comme mutagènes à l'aide du test d'Ames. Sur neuf produits chimiques dotés d'indicateurs clastogènes (Q)SAR, huit ont induit des micronoyaux dans les cellules TK6. Une analyse de dose de référence a été utilisée pour évaluer la puissance des produits chimiques. Quatre produits chimiques étaient des mutagènes bactériens dotés de puissances similaires. Trois produits chimiques étaient plus puissants dans l'induction de micronoyaux que le prototype d'agent alkylant, le méthanesulfonate de méthyle, et trois étaient équipotents au carcinogène mutagène benzo[a]pyrène en présence de foie de rat S9. Dans l'ensemble, 11 des 13 produits chimiques inscrits sur la LIS ont démontré au moins un type de génotoxicité in vitro. Cette étude démontre l’application de l’analyse de puissance génotoxique pour prioriser des investigations plus approfondies.

dc.description.fosrctranslation - fr

Santé Canada est responsable de l'évaluation et de la gestion des risques pour la santé que posent les produits chimiques présents dans leur environnement pour les Canadiens. La génotoxicité (c'est-à-dire la capacité d'un produit chimique à endommager l'ADN) peut entraîner des effets néfastes sur la santé, tels que des maladies génétiques héréditaires et le cancer. Les tests de génotoxicité constituent donc un élément essentiel de l’évaluation des risques pour la santé humaine. La génotoxicité des nouveaux produits chimiques doit être évaluée avant leur utilisation commerciale. Cependant, la Liste intérieure des substances (LIS) du Canada contient des produits chimiques dont la génotoxicité n'a pas été testée, car leur utilisation est antérieure à cette exigence ; ces produits chimiques sont donc qualifiés de « pauvres en données ». Dans la présente étude, la génotoxicité de 13 de ces produits chimiques de la LIS pour lesquels on dispose de peu de données a été évaluée. Tout d’abord, les produits chimiques ont été analysés à l’aide d’une modélisation informatique de leurs structures. Par la suite, des tests sur cellules en culture ont été menés pour confirmer les risques génotoxiques. La mutagénicité (c'est-à-dire la capacité à provoquer une mutation) a été mesurée chez la bactérie Salmonella ; les dommages causés aux chromosomes des mammifères ont été mesurés dans des cellules humaines en culture à l'aide d'une méthode appelée test du micronoyau. Six des produits chimiques ont été signalés comme mutagènes sur la base de leur structure chimique, et tous ont été confirmés par le test bactérien. Sur neuf produits chimiques présentant des indicateurs (Q)SAR indiquant des dommages aux chromosomes des mammifères, huit se sont également révélés positifs au test du micronoyau, indiquant un potentiel de dommages aux chromosomes. L'analyse de la dose à laquelle ces effets se sont produits a révélé que plusieurs des produits chimiques étaient aussi puissants que certains mutagènes environnementaux connus. Dans l'ensemble, les travaux suggèrent que 11 des 13 produits chimiques pourraient être génotoxiques, et l'évaluation de leur activité a identifié quatre produits chimiques comme prioritaires pour une enquête plus approfondie. Les données sur ces produits chimiques ont été partagées avec les évaluateurs du Bureau d'évaluation des risques des substances existantes pour appuyer leurs évaluations chimiques.

dc.identifier.doi

https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2019.104427

dc.identifier.uri

https://open-science.canada.ca/handle/123456789/2184

dc.language.iso

en

dc.publisher

Elsevier

dc.subject - en

Health

Health and safety

dc.subject - fr

Santé

Santé et sécurité

dc.subject.en - en

Health

Health and safety

dc.subject.fr - fr

Santé

Santé et sécurité

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Integrated in silico and in vitro genotoxicity assessment of thirteen data-poor substances

dc.type - en

Article

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