Transcriptional profiling of male CD-1 mouse lungs and Harderian glands supports the involvement of calcium signaling in acrylamide-induced tumors

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dc.contributor.author

Chepelev, Nikolai L.

Gagné, Rémi

Maynor, Timothy

Kuo, Byron

Hobbs, Cheryl A.

Recio, Leslie

Yauk, Carole L.

dc.date.accessioned

2024-04-12T15:29:28Z

dc.date.available

2024-04-12T15:29:28Z

dc.date.issued

2018-02-21

dc.description - en

Health Canada is responsible for the assessment and management of health risks posed to Canadians by environmental chemicals. Toxicogenomics investigates how genes respond to chemicals and provides useful information about the biology of disease, which is an important consideration for human health risk assessment. In this study, toxicogenomics approaches were used to investigate the chemical acrylamide, which is present in many foods and other industrial products. Acrylamide has been shown to cause cancer in the mouse lung and Harderian glands, but how this occurs is unknown. Although humans do not have Harderian glands, this tissue is still considered in risk assessments on a precautionary basis because it is a sensitive target tissue to detect compounds that are both genotoxic and carcinogenic in rodents. Understanding how a chemical causes cancer in rodent tissues is key to determining if these effects are important in humans. To better understand how acrylamide can induce cancer, Health Canada undertook a toxicogenomics study in collaboration with Integrated Laboratory Systems Inc., (Research Triangle Park, North Carolina, USA). Male mice were exposed to acrylamide at doses that span and exceed levels that are known to cause tumours. Lungs and Haderian gland samples were collected at various times up to 30 days post-exposure and subjected to genomic analyses. The data showed that acrylamide affected genes related to calcium processes in mice and this may be relevant to humans. Overall, the study provides further understanding of the biology of acrylamide-induced cancer and emphasizes the need for further research. This work also highlights the utility of genomics as an important tool to understand the biology leading to disease and as a practical approach for risk assessments by Health Canada regulatory scientists.

dc.description.abstract - en

Acrylamide (AA) exposure causes increased incidence of forestomach, lung, and Harderian gland tumors in male mice. One hypothesized mode of action (MOA) for AA-carcinogenicity includes genotoxicity/mutagenicity as a key event, possibly resulting from AA metabolism to the direct genotoxic metabolite glycidamide. Alternatively, altered calcium signaling (CS) has been proposed as a central key event in the MOA. To examine the plausibility of these proposed MOAs, RNA-sequencing was performed on tumor target tissues: Harderian glands (the most sensitive tumor target tissue in the rodent 2-year cancer bioassay) and lungs of AA-exposed male CD-1 mice. Animals were exposed to 0.0, 1.5, 3.0, 6.0, 12.0, or 24.0 mg AA/kg bw-day in drinking water for 5, 15, or 31 days. We observed a pronounced effect on genes involved in CS and cytoskeletal processes in both tissues, but no evidence supporting a genotoxic MOA. Benchmark dose modeling suggests transcriptional points of departure (PODs) of 0.54 and 2.21 mg/kg bw-day for the Harderian glands and lungs, respectively. These are concordant with PODs of 0.17 and 1.27 mg/kg bw-day derived from the cancer bioassay data for these tissues in male mice, respectively. Overall, this study supports the involvement of CS in AA-induced mouse carcinogenicity, which is consistent with a recently proposed CS-based MOA in rat thyroid, and with other published reports of aberrant CS in malignant tumors in rodents and humans.

dc.description.abstract-fosrctranslation - fr

L'exposition à l'acrylamide (AA) entraîne une incidence accrue de tumeurs du préestomac, du poumon et de la glande de Harder chez les souris mâles. Un mode d’action (MOA) hypothétique pour la cancérogénicité des AA inclut la génotoxicité/mutagénicité comme événement clé, résultant peut-être du métabolisme des AA en métabolite génotoxique direct, le glycidamide. Alternativement, une altération de la signalisation calcique (CS) a été proposée comme événement clé central dans le MOA. Pour examiner la plausibilité de ces modes d'action proposés, le séquençage de l'ARN a été effectué sur des tissus cibles de la tumeur : les glandes de Harder (le tissu cible de la tumeur le plus sensible dans le test biologique sur le cancer chez les rongeurs sur deux ans) et les poumons de souris CD-1 mâles exposées à l'AA. Les animaux ont été exposés à 0,0, 1,5, 3,0, 6,0, 12,0 ou 24,0 mg d'AA/kg p.c. par jour dans l'eau potable pendant 5, 15 ou 31 jours. Nous avons observé un effet prononcé sur les gènes impliqués dans les processus CS et cytosquelettiques dans les deux tissus, mais aucune preuve étayant un mode d'action génotoxique. La modélisation de la dose de référence suggère des points de départ transcriptionnels (POD) de 0,54 et 2,21 mg/kg p.c. par jour pour les glandes de Harder et les poumons, respectivement. Ces valeurs concordent avec les POD de 0,17 et 1,27 mg/kg p.c. par jour dérivées des données d'essais biologiques sur le cancer pour ces tissus chez des souris mâles, respectivement. Dans l’ensemble, cette étude confirme l’implication du CS dans la cancérogénicité induite par l’AA chez la souris, ce qui est cohérent avec un mode d’action récemment proposé basé sur le CS dans la thyroïde du rat, ainsi qu’avec d’autres rapports publiés faisant état de CS aberrants dans des tumeurs malignes chez les rongeurs et les humains.

dc.description.fosrctranslation - fr

Santé Canada est responsable de l'évaluation et de la gestion des risques pour la santé que posent les produits chimiques environnementaux aux Canadiens. La toxicogénomique étudie la manière dont les gènes réagissent aux produits chimiques et fournit des informations utiles sur la biologie des maladies, ce qui constitue un élément important à prendre en compte dans l'évaluation des risques pour la santé humaine. Dans cette étude, des approches toxicogénomiques ont été utilisées pour étudier l’acrylamide chimique, présent dans de nombreux aliments et autres produits industriels. Il a été démontré que l'acrylamide provoque le cancer du poumon de souris et des glandes de Harder, mais la manière dont cela se produit est inconnue. Bien que les humains ne possèdent pas de glandes de Harder, ce tissu est toujours pris en compte dans les évaluations des risques par mesure de précaution, car il s'agit d'un tissu cible sensible pour détecter des composés à la fois génotoxiques et cancérigènes chez les rongeurs. Comprendre comment un produit chimique provoque le cancer dans les tissus des rongeurs est essentiel pour déterminer si ces effets sont importants chez l'homme. Pour mieux comprendre comment l'acrylamide peut provoquer le cancer, Santé Canada a entrepris une étude toxicogénomique en collaboration avec Integrated Laboratory Systems Inc. (Research Triangle Park, Caroline du Nord, États-Unis). Des souris mâles ont été exposées à l'acrylamide à des doses qui couvrent et dépassent les niveaux connus pour provoquer des tumeurs. Des échantillons de poumons et de glandes d'Haderian ont été collectés à différents moments jusqu'à 30 jours après l'exposition et soumis à des analyses génomiques. Les données ont montré que l'acrylamide affectait les gènes liés aux processus calciques chez la souris, ce qui pourrait être pertinent pour les humains. Dans l’ensemble, l’étude permet de mieux comprendre la biologie du cancer induit par l’acrylamide et souligne la nécessité de recherches plus approfondies. Ces travaux mettent également en évidence l'utilité de la génomique comme outil important pour comprendre la biologie menant à la maladie et comme approche pratique pour l'évaluation des risques par les scientifiques chargés de la réglementation de Santé Canada.

dc.identifier.doi

https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2018.02.005

dc.identifier.uri

https://open-science.canada.ca/handle/123456789/2308

dc.language.iso

en

dc.publisher

Elsevier

dc.subject - en

Health

Health and safety

dc.subject - fr

Santé

Santé et sécurité

dc.subject.en - en

Health

Health and safety

dc.subject.fr - fr

Santé

Santé et sécurité

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Transcriptional profiling of male CD-1 mouse lungs and Harderian glands supports the involvement of calcium signaling in acrylamide-induced tumors

dc.type - en

Article

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