Application of benchmark dose modeling to protein expression data in the development and analysis of mode of action/adverse outcome pathways for testicular toxicity

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dc.contributor.author

Chepelev, Nikolai L.

Meek, M. E. Bette

Yauk, Carole Lyn

dc.date.accessioned

2024-05-03T21:32:33Z

dc.date.available

2024-05-03T21:32:33Z

dc.date.issued

2014-09-22

dc.description - en

Modes of action (MOA) are descriptions of the series of events that occur following a chemical exposure that lead to an adverse outcome (e.g., toxicity). These descriptions enhance human health risk assessment by providing mechanistic information to understand how the toxicant produces these effects. This information can be used to reduce the uncertainties associated with extrapolating results from laboratory animal and cell culture experiments to humans. Proteins are the workhorses of the cell, performing a vast array of functions. Following a toxicant exposure, both the levels and activities of proteins are altered as a first line of defense to cope with the challenge. Changes in protein levels and activity are thus important early indicators of potentially long-term adverse health effects. Effective ways to use knowledge of protein changes in developing and testing MOAs are needed to support regulatory applications. In this study, Health Canada scientists demonstrated how information about changes in protein levels in response to increasing doses of chemical exposure can be used to develop and strengthen MOA models. To this end, protein data reported in the scientific literature from five studies on chemically induced male reproductive toxicity were evaluated. The results illustrated that dose-response analysis of protein expression in animal tissues in response to chemical exposure is instrumental in providing experimental support for hypothesized MOAs. The study also provided insight into the optimal experimental designs that should be used to support human health risk assessment. Finally, this publication provided key considerations for protein data that can now be incorporated by the risk assessment community in the context of regulatory science.

dc.description.abstract - en

Reliable quantification of gene and protein expression has potential to contribute significantly to the characterization of hypothesized modes of action (MOA) or adverse outcome pathways for critical effects of toxicants. Quantitative analysis of gene expression by benchmark dose (BMD) modeling has been facilitated by the development of effective software tools. In contrast, protein expression is still generally quantified by a less robust effect level (no or lowest [adverse] effect levels) approach, which minimizes its potential utility in the consideration of dose-response and temporal concordance for key events in hypothesized MOAs. BMD modeling is applied here to toxicological data on testicular toxicity to investigate its potential utility in analyzing protein expression relevant to the proposed MOA to inform human health risk assessment. The results illustrate how the BMD analysis of protein expression in animal tissues in response to toxicant exposure: (1) complements other toxicity data, and (2) contributes to consideration of the empirical concordance of dose-response relationships, as part of the weight of evidence for hypothesized MOAs to facilitate consideration and application in regulatory risk assessment. Lack of BMD analysis in proteomics has likely limited its use for these purposes. This paper illustrates the added value of BMD modeling to support and strengthen hypothetical MOAs as a basis to facilitate the translation and uptake of the results of proteomic research into risk assessment.

dc.description.abstract-fosrctranslation - fr

Une quantification fiable de l’expression des gènes et des protéines pourrait potentiellement contribuer de manière significative à la caractérisation des modes d’action hypothétiques (MOA) ou des voies de conséquences néfastes pour les effets critiques des substances toxiques. L'analyse quantitative de l'expression des gènes par modélisation de la dose de référence (DMO) a été facilitée par le développement d'outils logiciels efficaces. En revanche, l’expression des protéines est encore généralement quantifiée par une approche de niveau d’effet moins robuste (niveaux d’effet [indésirables] nuls ou les plus faibles), ce qui minimise son utilité potentielle dans la prise en compte de la dose-réponse et de la concordance temporelle pour les événements clés dans les modes d’action hypothétiques. La modélisation de la DMO est appliquée ici aux données toxicologiques sur la toxicité testiculaire afin d'étudier son utilité potentielle dans l'analyse de l'expression des protéines pertinente au mode d'action proposé afin d'éclairer l'évaluation des risques pour la santé humaine. Les résultats illustrent comment l'analyse de la DMO de l'expression des protéines dans les tissus animaux en réponse à une exposition à des substances toxiques : (1) complète d'autres données sur la toxicité et (2) contribue à la prise en compte de la concordance empirique des relations dose-réponse, dans le cadre du poids de des preuves de protocoles d’accord hypothétiques afin de faciliter l’examen et l’application dans l’évaluation des risques réglementaires. Le manque d’analyse de la DMO en protéomique a probablement limité son utilisation à ces fins. Cet article illustre la valeur ajoutée de la modélisation BMD pour soutenir et renforcer les modes d'action hypothétiques comme base pour faciliter la traduction et l'utilisation des résultats de la recherche protéomique dans l'évaluation des risques.

dc.description.fosrctranslation - fr

Les modes d'action (MOA) sont des descriptions de la série d'événements qui se produisent à la suite d'une exposition à un produit chimique et qui entraînent un résultat indésirable (par exemple, une toxicité). Ces descriptions améliorent l'évaluation des risques pour la santé humaine en fournissant des informations mécanistes permettant de comprendre comment le toxique produit ces effets. Ces informations peuvent être utilisées pour réduire les incertitudes associées à l’extrapolation aux humains des résultats d’expériences sur des animaux de laboratoire et sur des cultures cellulaires. Les protéines sont les bêtes de somme de la cellule, remplissant un vaste éventail de fonctions. Suite à une exposition à un produit toxique, les niveaux et les activités des protéines sont modifiés comme première ligne de défense pour faire face au défi. Les changements dans les niveaux et l’activité des protéines sont donc des indicateurs précoces importants d’effets potentiellement néfastes sur la santé à long terme. Des moyens efficaces d’utiliser les connaissances sur les changements protéiques dans le développement et le test de modes d’action sont nécessaires pour soutenir les applications réglementaires. Dans cette étude, les scientifiques de Santé Canada ont démontré comment les informations sur les changements dans les niveaux de protéines en réponse à des doses croissantes d'exposition chimique peuvent être utilisées pour développer et renforcer des modèles de mode d'action. À cette fin, les données sur les protéines rapportées dans la littérature scientifique provenant de cinq études sur la toxicité reproductive masculine induite chimiquement ont été évaluées. Les résultats ont illustré que l'analyse dose-réponse de l'expression des protéines dans les tissus animaux en réponse à une exposition chimique joue un rôle déterminant dans la fourniture d'un support expérimental aux modes d'action hypothétiques. L'étude a également fourni un aperçu des modèles expérimentaux optimaux qui devraient être utilisés pour soutenir l'évaluation des risques pour la santé humaine. Enfin, cette publication fournit des considérations clés sur les données sur les protéines qui peuvent désormais être intégrées par la communauté de l'évaluation des risques dans le contexte de la science réglementaire.

dc.identifier.doi

https://doi.org/10.1002/jat.3071

dc.identifier.uri

https://open-science.canada.ca/handle/123456789/2412

dc.language.iso

en

dc.publisher

Wiley

dc.subject - en

Health

Health and safety

dc.subject - fr

Santé

Santé et sécurité

dc.subject.en - en

Health

Health and safety

dc.subject.fr - fr

Santé

Santé et sécurité

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Application of benchmark dose modeling to protein expression data in the development and analysis of mode of action/adverse outcome pathways for testicular toxicity

dc.type - en

Article

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