Chemically induced aneuploidy in germ cells. Part II of the report of the 2017 IWGT workgroup on assessing the risk of aneugens for carcinogenesis and hereditary diseases

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dc.contributor.author

Pacchierotti, Francesca

Masumura, Kenichi

Eastmond, David A.

Elhajouji, Azeddine

Froetschl, Roland

Kirsch-Volders, Micheline

Lynch, Anthony

Schuler, Maik

Tweats, David

Marchetti, Francesco

dc.date.accessioned

2024-03-25T14:13:18Z

dc.date.available

2024-03-25T14:13:18Z

dc.date.issued

2019-03-20

dc.description - en

Health Canada supports the development, validation and improvement of test guidelines for the Organisation for the Economic Co-operation and Development (OECD). These guidelines are routinely used for assessing chemicals for mutagenicity (changes in the sequence of the DNA) or clastogenicity (induction of breaks in the DNA). However, guidelines are not yet available to properly assess the ability of chemicals to induce changes in chromosome number, a condition called aneuploidy and that is associated with cancer development and hereditary diseases such as Down syndrome. To address this gap, a group of international experts from various governments, industry and academia met in Tokyo, Japan in November 2017 as part of the International Workshops on Genotoxicity Testing, to discuss the role of aneugens (chemicals that induce aneuploidy) in human health risk assessment. The work from the group is summarized in three companion papers. In this second paper, the group conducted a review of the scientific literature on the chemical induction of aneuploidy in female (egg) and male (sperm) germ cells. Overall the group agreed that: 1) there is sufficient evidence for supporting the ability of chemicals to induce aneuploidy in germ cells; 2) although there are mechanisms that are unique to germ cells, there is currently no evidence for chemicals that induce aneuploidy in germ cells only; 3) there is clear evidence in animal models that exposure to aneugens leads to transmission of the aneuploidy condition to the offspring. The comprehensive review presented in this paper underscores the importance of protecting the human population from exposure to chemicals that can induce aneuploidy in germ cells which is directly linked to adverse reproductive outcomes. The information provided in this paper is intended to help regulators identify and risk manage aneugens.

dc.description.abstract - en

As part of the 7th International Workshops on Genotoxicity Testing held in Tokyo, Japan in November 2017, a workgroup of experts reviewed and assessed the risk of aneugens for human health. The present manuscript is one of three manuscripts from the workgroup and reports on the unanimous consensus reached on the evidence for aneugens affecting germ cells, their mechanisms of action and role in hereditary diseases. There are 24 chemicals with strong or sufficient evidence for germ cell aneugenicity providing robust support for the ability of chemicals to induce germ cell aneuploidy. Interference with microtubule dynamics or inhibition of topoisomerase II function are clear characteristics of germ cell aneugens. Although there are mechanisms of chromosome segregation that are unique to germ cells, there is currently no evidence for germ cell-specific aneugens. However, the available data are heavily skewed toward chemicals that are aneugenic in somatic cells. Development of high-throughput screening assays in suitable animal models for exploring additional targets for aneuploidy induction, such as meiosis-specific proteins, and to prioritize chemicals for the potential to be germ cell aneugens is encouraged. Evidence in animal models support that: oocytes are more sensitive than spermatocytes and somatic cells to aneugens; exposure to aneugens leads to aneuploid conceptuses; and, the frequencies of aneuploidy are similar in germ cells and zygotes. Although aneuploidy in germ cells is a significant cause of infertility and pregnancy loss in humans, there is currently limited evidence that aneugens induce hereditary diseases in human populations because the great majority of aneuploid conceptuses die in utero. Overall, the present work underscores the importance of protecting the human population from exposure to chemicals that can induce aneuploidy in germ cells that, in contrast to carcinogenicity, is directly linked to an adverse outcome.

dc.description.abstract-fosrctranslation - fr

Dans le cadre des 7e ateliers internationaux sur les tests de génotoxicité organisés à Tokyo, au Japon, en novembre 2017, un groupe de travail d'experts a examiné et évalué le risque des aneugènes pour la santé humaine. Le présent manuscrit est l'un des trois manuscrits du groupe de travail et rend compte du consensus unanime atteint sur les preuves des aneugènes affectant les cellules germinales, leurs mécanismes d'action et leur rôle dans les maladies héréditaires. Il existe 24 produits chimiques présentant des preuves solides ou suffisantes de l’aneugénicité des cellules germinales, fournissant ainsi un soutien solide à la capacité des produits chimiques à induire une aneuploïdie des cellules germinales. L'interférence avec la dynamique des microtubules ou l'inhibition de la fonction de la topoisomérase II sont des caractéristiques claires des aneugènes des cellules germinales. Bien qu'il existe des mécanismes de ségrégation chromosomique propres aux cellules germinales, il n'existe actuellement aucune preuve d'aneugènes spécifiques aux cellules germinales. Cependant, les données disponibles sont fortement biaisées en faveur des produits chimiques aneugènes dans les cellules somatiques. Le développement de tests de criblage à haut débit sur des modèles animaux appropriés pour explorer des cibles supplémentaires pour l'induction de l'aneuploïdie, telles que les protéines spécifiques de la méiose, et pour donner la priorité aux produits chimiques susceptibles d'être des aneugènes des cellules germinales est encouragé. Les preuves issues des modèles animaux confirment que : les ovocytes sont plus sensibles aux aneugènes que les spermatocytes et les cellules somatiques ; l'exposition aux aneugènes conduit à des conceptions aneuploïdes ; et les fréquences d'aneuploïdie sont similaires dans les cellules germinales et les zygotes. Bien que l'aneuploïdie dans les cellules germinales soit une cause importante d'infertilité et de fausses couches chez l'homme, il existe actuellement peu de preuves selon lesquelles les aneugènes induisent des maladies héréditaires dans les populations humaines, car la grande majorité des concepts aneuploïdes meurent in utero. Dans l’ensemble, les présents travaux soulignent l’importance de protéger la population humaine contre l’exposition à des produits chimiques susceptibles d’induire une aneuploïdie dans les cellules germinales qui, contrairement à la cancérogénicité, est directement liée à un résultat indésirable.

dc.description.fosrctranslation - fr

Santé Canada soutient l'élaboration, la validation et l'amélioration des lignes directrices en matière d'essais pour l'Organisation de coopération et de développement économiques (OCDE). Ces lignes directrices sont couramment utilisées pour évaluer les produits chimiques en termes de mutagénicité (modifications dans la séquence de l'ADN) ou de clastogénicité (induction de cassures dans l'ADN). Cependant, il n’existe pas encore de lignes directrices permettant d’évaluer correctement la capacité des produits chimiques à induire des modifications du nombre de chromosomes, une condition appelée aneuploïdie et associée au développement du cancer et à des maladies héréditaires telles que le syndrome de Down. Pour combler cette lacune, un groupe d'experts internationaux provenant de divers gouvernements, de l'industrie et du monde universitaire s'est réuni à Tokyo, au Japon, en novembre 2017, dans le cadre des ateliers internationaux sur les tests de génotoxicité, pour discuter du rôle des aneugènes (produits chimiques qui induisent l'aneuploïdie) dans la santé humaine. l'évaluation des risques. Le travail du groupe est résumé dans trois articles complémentaires. Dans ce deuxième article, le groupe a procédé à une revue de la littérature scientifique sur l’induction chimique de l’aneuploïdie dans les cellules germinales femelles (œufs) et mâles (spermatozoïdes). Dans l'ensemble, le groupe a convenu que : 1) il existe suffisamment de preuves pour étayer la capacité des produits chimiques à induire l'aneuploïdie dans les cellules germinales ; 2) bien qu’il existe des mécanismes propres aux cellules germinales, il n’existe actuellement aucune preuve de produits chimiques induisant une aneuploïdie uniquement dans les cellules germinales ; 3) il existe des preuves claires dans les modèles animaux que l'exposition aux aneugènes conduit à la transmission de l'aneuploïdie à la progéniture. L'examen complet présenté dans cet article souligne l'importance de protéger la population humaine contre l'exposition à des produits chimiques susceptibles d'induire une aneuploïdie dans les cellules germinales, directement liée à des résultats indésirables en matière de reproduction. Les informations fournies dans ce document sont destinées à aider les régulateurs à identifier et à gérer les risques liés aux aneugènes.

dc.identifier.doi

https://doi.org/10.1016/j.mrgentox.2019.02.004

dc.identifier.uri

https://open-science.canada.ca/handle/123456789/2195

dc.language.iso

en

dc.publisher

Elsevier

dc.subject - en

Health

Health and safety

dc.subject - fr

Santé

Santé et sécurité

dc.subject.en - en

Health

Health and safety

dc.subject.fr - fr

Santé

Santé et sécurité

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Chemically induced aneuploidy in germ cells. Part II of the report of the 2017 IWGT workgroup on assessing the risk of aneugens for carcinogenesis and hereditary diseases

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Article

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