Hepatic transcriptional dose-response analysis of male and female Fischer rats exposed to hexabromocyclododecane

Simple item page

Simple item page

Full item details

dc.contributor.author

Farmahin, Reza

Gannon, Anne Marie

Gagné, Rémi

Rowan-Carroll, Andrea

Kuo, Byron

Williams, Andrew

Curran, Ivan

Yauk, Carole L.

dc.date.accessioned

2024-03-13T20:16:08Z

dc.date.available

2024-03-13T20:16:08Z

dc.date.issued

2018-12-27

dc.description - en

Health Canada is responsible for the assessment and management of health risks posed to Canadians by chemicals in their environment. Toxicogenomics investigates how genes respond to chemicals and provides useful information about the biological changes that lead to disease, which is an important consideration for human health risk assessment. In this study, toxicogenomics was used to investigate the chemical hexabromocyclododecane (HBCD). HBCD is a flame retardant that is widespread in the environment and human tissues. The toxicological effects of HBCD exposure are not clearly understood, and this paper is one in a series of experiments exploring its health effects. Clear effects of HBCD on the liver have been published previously. Thus, Health Canada undertook a study to understand the biological changes that occur in liver following short-term (28 day) exposure of male and female rats to HBCD. Rats were exposed to various concentrations of HBCD in their diets and liver samples were collected. Toxicogenomics was used to study how gene activity changes following the treatments. HBCD exposure led to sex-specific changes in gene activity, with 428 and 250 affected genes in males and females, respectively. Affected genes were involved in various physiological processes. Gene activity coincided with HBCD concentrations associated with liver weight changes. Overall, the study provides further understanding into the biological mechanisms underlying HBCD-induced toxicity. This work highlights the utility of toxicogenomics to identify important molecular pathways leading to disease, and serves as an example to demonstrate how it may be used in chemical assessments.

dc.description.abstract - en

Hexabromocyclododecane (HBCD) is a brominated flame retardant found in the environment and human tissues. The toxicological effects of HBCD exposure are not clearly understood. We employed whole-genome RNA-sequencing on liver samples from male and female Fischer rats exposed to 0, 250, 1250, and 5000 mg technical mixture of HBCD/kg diet for 28 days to gain further insight into HBCD toxicity. HBCD altered 428 and 250 gene transcripts in males and females, respectively, which were involved in metabolism of xenobiotics, oxidative stress, immune response, metabolism of glucose and lipids, circadian regulation, cell cycle, fibrotic activity, and hormonal balance. Signature analysis supported that HBCD operates through the constitutive androstane and pregnane X receptors. The median transcriptomic benchmark dose (BMD) for the lowest statistically significant pathway was within 1.5-fold of the BMD for increased liver weight, while the BMD for the lowest pathway with at least three modeled genes (minimum 5% of pathway) was similar to the lowest apical endpoint BMD. The results show how transcriptional analyses can inform mechanisms underlying chemical toxicity and the doses at which potentially adverse effects occur. This experiment is part of a larger study exploring the use of toxicogenomics and high-throughput screening for human health risk assessment.

dc.description.abstract-fosrctranslation - fr

L'hexabromocyclododécane (HBCD) est un ignifuge bromé présent dans l'environnement et les tissus humains. Les effets toxicologiques de l’exposition à l’HBCD ne sont pas clairement compris. Nous avons utilisé le séquençage de l'ARN du génome entier sur des échantillons de foie de rats Fischer mâles et femelles exposés à 0, 250, 1 250 et 5 000 mg de mélange technique d'HBCD/kg de régime pendant 28 jours pour mieux comprendre la toxicité de l'HBCD. L'HBCD a modifié respectivement 428 et 250 transcrits de gènes chez les hommes et les femmes, impliqués dans le métabolisme des xénobiotiques, le stress oxydatif, la réponse immunitaire, le métabolisme du glucose et des lipides, la régulation circadienne, le cycle cellulaire, l'activité fibrotique et l'équilibre hormonal. L'analyse des signatures a confirmé que l'HBCD agit via les récepteurs constitutifs de l'androstane et du prégnane X. La dose transcriptomique de référence (DMO) médiane pour la voie statistiquement significative la plus faible était 1,5 fois supérieure à la DMO pour l'augmentation du poids du foie, tandis que la DMO pour la voie la plus faible avec au moins trois gènes modélisés (minimum 5 % de la voie) était similaire à le point final apical le plus bas DMO. Les résultats montrent comment les analyses transcriptionnelles peuvent éclairer les mécanismes sous-jacents à la toxicité chimique et les doses auxquelles des effets potentiellement indésirables se produisent. Cette expérience fait partie d'une étude plus vaste explorant l'utilisation de la toxicogénomique et du dépistage à haut débit pour l'évaluation des risques pour la santé humaine.

dc.description.fosrctranslation - fr

Santé Canada est responsable de l'évaluation et de la gestion des risques pour la santé que posent aux Canadiens les produits chimiques présents dans leur environnement. La toxicogénomique étudie la façon dont les gènes réagissent aux produits chimiques et fournit des informations utiles sur les changements biologiques qui conduisent à la maladie, ce qui constitue un élément important à prendre en compte dans l'évaluation des risques pour la santé humaine. Dans cette étude, la toxicogénomique a été utilisée pour étudier le produit chimique hexabromocyclododécane (HBCD). L'HBCD est un retardateur de flamme largement répandu dans l'environnement et les tissus humains. Les effets toxicologiques de l’exposition à l’HBCD ne sont pas clairement compris, et cet article fait partie d’une série d’expériences explorant ses effets sur la santé. Des effets évidents de l’HBCD sur le foie ont déjà été publiés. Ainsi, Santé Canada a entrepris une étude pour comprendre les changements biologiques qui se produisent dans le foie après une exposition à court terme (28 jours) de rats mâles et femelles à l'HBCD. Les rats ont été exposés à diverses concentrations d'HBCD dans leur alimentation et des échantillons de foie ont été prélevés. La toxicogénomique a été utilisée pour étudier l’évolution de l’activité des gènes après les traitements. L'exposition à l'HBCD a entraîné des modifications de l'activité génétique spécifiques au sexe, avec 428 et 250 gènes affectés respectivement chez les hommes et les femmes. Les gènes affectés étaient impliqués dans divers processus physiologiques. L'activité des gènes coïncidait avec les concentrations d'HBCD associées aux changements de poids du foie. Dans l’ensemble, l’étude permet de mieux comprendre les mécanismes biologiques sous-jacents à la toxicité induite par l’HBCD. Ce travail met en évidence l’utilité de la toxicogénomique pour identifier les voies moléculaires importantes menant à la maladie et sert d’exemple pour démontrer comment elle peut être utilisée dans les évaluations chimiques.

dc.identifier.doi

https://doi.org/10.1016/j.fct.2018.12.032

dc.identifier.uri

https://open-science.canada.ca/handle/123456789/2135

dc.language.iso

en

dc.publisher

Elsevier

dc.subject - en

Health

Health and safety

dc.subject - fr

Santé

Santé et sécurité

dc.subject.en - en

Health

Health and safety

dc.subject.fr - fr

Santé

Santé et sécurité

dc.title - en

Hepatic transcriptional dose-response analysis of male and female Fischer rats exposed to hexabromocyclododecane

dc.type - en

Article

dc.type - fr

Article

Download(s)

Original bundle

Now showing 1 - 1 of 1

Name: Hepatic transcriptional dose-response analysis of male and female Fischer rats exposed to hexabromocyclododecane.pdf

Size: 5.83 MB

Format: PDF

Download file