21st Century Tools for Nanotoxicology: Transcriptomic Biomarker Panel and Precision-Cut Lung Slice Organ Mimic System for the Assessment of Nanomaterial-Induced Lung Fibrosis

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dc.contributor.author

Rahman, Luna

Williams, Andrew

Gelda, Krishna

Nikota, Jake

Wu, Dongmei

Vogel, Ulla

Halappanavar, Sabina

dc.date.accessioned

2024-03-13T13:46:03Z

dc.date.available

2024-03-13T13:46:03Z

dc.date.issued

2020-04-29

dc.description - en

Health Canada (HC) conducts research to determine the best approaches to investigate the toxicological hazards posed to humans by exposure to chemicals including emerging toxicants such as nanomaterials. Nanomaterials are a novel class of materials that are small (nano = one billionth of a meter). Conventional toxicity testing has always relied on animal testing, which is not a feasible option for the safety assessment of nanomaterials because 1) animal testing is time and resource intensive and 2) the sheer number of nanomaterials that require toxicity testing. The 21st century reform in toxicology advocates for non-animal methods or strategies that reduce animal use in substance-induced toxicity testing. However, scientifically validated animal alternatives and the guidance for using the toxicology data generated by such alternatives in decision making are not available. In the present study, using publicly available transcriptomics (genome-wide changes in expression of genes) data from mouse lungs exposed to different disease causing agents, a panel of 17-genes reflective of lung fibrosis disease was established. Lung fibrosis is characterised by scarring of lung tissue leading to reduced lung volume and difficulties in breathing. The 17-gene panel was tested for its predictive potential using other publicly available transcriptomics data from lungs of mice exposed to nanomaterials known to induce the fibrotic disease. In addition, a live lung tissue slice culturing method that significantly reduces the number of animals used in a standard toxicity testing, was optimised. Conditional to further optimisation and validation, the study establishes that a combination of the 17-gene panel and lung slice culture method will serve as a robust and sensitive approach in assessing lung toxicity induced by nanomaterials. This publication is an invited contribution to a special edition of Small (https://onlinelibrary.wiley.com/journal/16136829) on ‘Rethinking Nanosafety’.

dc.description.abstract - en

There is an urgent need for reliable toxicity assays to support the human health risk assessment of an ever increasing number of engineered nanomaterials (ENMs). Animal testing is not a suitable option for ENMs. Sensitive in vitro models and mechanism-based targeted in vitro assays that enable accurate prediction of in vivo responses are not yet available. In this proof-of-principle study, publicly available mouse lung transcriptomics data from studies investigating xenobiotic-induced lung diseases are used and a 17-gene biomarker panel (PFS17) applicable to the assessment of lung fibrosis is developed. The PFS17 is validated using a limited number of in vivo mouse lung transcriptomics datasets from studies investigating ENM-induced responses. In addition, an ex vivo precision-cut lung slice (PCLS) model is optimized for screening of potentially inflammogenic and pro-fibrotic ENMs. Using bleomycin and a multiwalled carbon nanotube, the practical application of the PCLS method as a sensitive alternative to whole animal tests to screen ENMs that may potentially induce inhalation toxicity is shown. Conditional to further optimization and validation, it is established that a combination of PFS17 and the ex vivo PCLS method will serve as a robust and sensitive approach to assess lung inflammation and fibrosis induced by ENMs.

dc.description.abstract-fosrctranslation - fr

Il existe un besoin urgent de tests de toxicité fiables pour soutenir l’évaluation des risques pour la santé humaine d’un nombre toujours croissant de nanomatériaux manufacturés (ENM). Les tests sur les animaux ne constituent pas une option appropriée pour les ENM. Les modèles in vitro sensibles et les essais in vitro ciblés basés sur des mécanismes permettant de prédire avec précision les réponses in vivo ne sont pas encore disponibles. Dans cette étude de preuve de principe, des données transcriptomiques pulmonaires de souris accessibles au public provenant d'études portant sur les maladies pulmonaires induites par les xénobiotiques sont utilisées et un panel de biomarqueurs de 17 gènes (PFS17) applicable à l'évaluation de la fibrose pulmonaire est développé. Le PFS17 est validé à l’aide d’un nombre limité d’ensembles de données transcriptomiques pulmonaires de souris in vivo provenant d’études portant sur les réponses induites par l’ENM. De plus, un modèle de tranche pulmonaire découpée avec précision (PCLS) ex vivo est optimisé pour le dépistage des ENM potentiellement inflammatoires et pro-fibrotiques. En utilisant de la bléomycine et un nanotube de carbone à parois multiples, l'application pratique de la méthode PCLS comme alternative sensible aux tests sur des animaux entiers pour dépister les ENM susceptibles d'induire une toxicité par inhalation est présentée. Sous réserve d'une optimisation et d'une validation plus poussées, il est établi qu'une combinaison de PFS17 et de la méthode PCLS ex vivo servira d'approche robuste et sensible pour évaluer l'inflammation pulmonaire et la fibrose induites par les ENM.

dc.description.fosrctranslation - fr

Santé Canada (SC) mène des recherches pour déterminer les meilleures approches pour étudier les risques toxicologiques posés aux humains par l'exposition à des produits chimiques, y compris des substances toxiques émergentes telles que les nanomatériaux. Les nanomatériaux constituent une nouvelle classe de matériaux de petite taille (nano = un milliardième de mètre). Les tests de toxicité conventionnels ont toujours reposé sur les tests sur les animaux, ce qui n'est pas une option réalisable pour l'évaluation de la sécurité des nanomatériaux car 1) les tests sur les animaux nécessitent beaucoup de temps et de ressources et 2) le grand nombre de nanomatériaux qui nécessitent des tests de toxicité. La réforme de la toxicologie du 21e siècle préconise des méthodes ou des stratégies non animales qui réduisent l'utilisation des animaux dans les tests de toxicité induite par les substances. Cependant, les alternatives animales scientifiquement validées et les lignes directrices pour l'utilisation des données toxicologiques générées par ces alternatives dans la prise de décision ne sont pas disponibles. Dans la présente étude, en utilisant des données transcriptomiques accessibles au public (modifications de l'expression des gènes à l'échelle du génome) provenant de poumons de souris exposés à différents agents pathogènes, un panel de 17 gènes reflétant la fibrose pulmonaire a été établi. La fibrose pulmonaire se caractérise par une cicatrisation du tissu pulmonaire entraînant une réduction du volume pulmonaire et des difficultés respiratoires. Le potentiel prédictif du panel de 17 gènes a été testé à l’aide d’autres données transcriptomiques accessibles au public provenant de poumons de souris exposées à des nanomatériaux connus pour induire la maladie fibrotique. En outre, une méthode de culture de tranches de tissus pulmonaires vivants, qui réduit considérablement le nombre d'animaux utilisés dans un test de toxicité standard, a été optimisée. Sous réserve d'une optimisation et d'une validation plus poussées, l'étude établit qu'une combinaison du panel de 17 gènes et de la méthode de culture de tranches pulmonaires constituera une approche robuste et sensible pour évaluer la toxicité pulmonaire induite par les nanomatériaux. Cette publication est une contribution invitée à une édition spéciale de Small (https://onlinelibrary.wiley.com/journal/16136829) sur « Rethinking Nanosafety ».

dc.identifier.doi

https://doi.org/10.1002/smll.202000272

dc.identifier.uri

https://open-science.canada.ca/handle/123456789/2115

dc.language.iso

en

dc.publisher

Wiley

dc.subject - en

Health

Health and safety

dc.subject - fr

Santé

Santé et sécurité

dc.subject.en - en

Health

Health and safety

dc.subject.fr - fr

Santé

Santé et sécurité

dc.title - en

21st Century Tools for Nanotoxicology: Transcriptomic Biomarker Panel and Precision-Cut Lung Slice Organ Mimic System for the Assessment of Nanomaterial-Induced Lung Fibrosis

dc.type - en

Article

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