The mutagenic activity of select azo compounds in MutaMouse target tissues in vivo and primary hepatocytes in vitro

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dc.contributor.author

Cox, Julie A.

White, Paul A.

dc.date.accessioned

2024-03-18T00:46:13Z

dc.date.available

2024-03-18T00:46:13Z

dc.date.issued

2019-07-17

dc.description - en

This study evaluates the utility of a novel gene mutation test using cultured liver cells (i.e., the MutaMouse primary hepatocyte [PH] assay) to assess genetic damage caused by select azo compounds through the comparison of the results of this test with results obtained in the MutaMouse animal exposure gene mutation test. Azo compounds comprise a large and diverse class of synthetic chemicals used extensively as dyes and pigments in a variety of industrial and commercial applications, including paints, textiles, personal care products, and inks. Some azo compounds are capable of causing genetic damage (i.e., genetic toxicity) after being metabolized in mammals, including humans. The main mechanism of action for azo compounds, such as Direct Black 38, appears to involve cleavage of the molecule by gut bacteria. Sudan I, another azo compound, is thought to require metabolism in the liver and/or bladder via a separate reaction. Para Red is similar to Sudan I and is known to cause genetic damage, but its mechanism is unknown. In this study, we found that the MutaMouse animal exposure gene mutation test results supported the proposed mechanisms of action of Direct Black 38 and Sudan I, respectively. Interestingly, the results suggest that the mechanism of action of Para Red is more similar to Direct Black 38 than to Sudan I. Both Direct Black 38 and Para Red yielded positive results in the in vitro MutaMouse PH assay. Sudan I yielded a negative result in the MutaMouse PH assay, although it is known to cause genetic damage. Overall, the results illustrate the ability of the MutaMouse PH assay to detect genetic damage following azo chemical cleavage, but also indicate an inability to detect genetic damage caused by Sudan I. Further research is required to better understand the lack of sensitivity for this chemical.

dc.description.abstract - en

The mutagenicity of Direct Black 38, Sudan I, and Para Red were evaluated in the in vivo MutaMouse assay and the in vitro MutaMouse primary hepatocyte (PH) assay. Direct Black 38 is an International Agency for Research on Cancer (IARC) Group 1 carcinogen and a prototypical benzidine-based azo compound that requires azo-reduction to yield a DNA-reactive metabolite. Sudan I and Para Red are structurally related azo compounds that have been detected as illegal contaminants in foods. Sudan I is an in vivo mutagen, and both it and Para Red are known to be mutagenic in vitro. Sudan I is oxidized by hepatic and/or bladder enzymes to yield a mutagenic metabolite, but little is known about Para Red. In the present study, Direct Black 38 elicited a significant mutagenic response in the bone marrow, glandular stomach, small intestine and colon in vivo, and in PHs in vitro. Sudan I elicited a weak positive response in the bone marrow and a marginally significant treatment effect in the bladder (p = 0.059); it did not elicit a significant response in PHs in vitro. Para Red elicited a positive response in the colon, as well as in PHs in vitro, albeit at a cytotoxic concentration. The findings are well aligned with the known mechanisms of action of Direct Black 38 and Sudan I; they suggest that intestinal azo-reduction plays an important role in the activation of Para Red. The MutaMouse pH results illustrate the ability of this assay to detect chemicals requiring azo-reduction; however, they also demonstrate a gap in applicability domain, as MutaMouse PHs elicit a negative response following exposure to Sudan I. Elucidation of the mechanisms underlying this gap will require further study.

dc.description.abstract-fosrctranslation - fr

La mutagénicité du Direct Black 38, du Soudan I et du Para Red a été évaluée dans le test in vivo MutaMouse et le test in vitro sur les hépatocytes primaires (PH) MutaMouse. Direct Black 38 est un cancérogène du groupe 1 du Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) et un composé azoïque prototypique à base de benzidine qui nécessite une réduction azoïque pour produire un métabolite réactif à l'ADN. Le Soudan I et le Para Red sont des composés azoïques structurellement apparentés qui ont été détectés comme contaminants illégaux dans les aliments. Soudan I est un mutagène in vivo, et lui et Para Red sont connus pour être mutagènes in vitro. Le Soudan I est oxydé par les enzymes hépatiques et/ou vésicales pour produire un métabolite mutagène, mais on sait peu de choses sur le Para Red. Dans la présente étude, Direct Black 38 a provoqué une réponse mutagène significative dans la moelle osseuse, l'estomac glandulaire, l'intestin grêle et le côlon in vivo, ainsi que dans les PH in vitro. Soudan I a provoqué une faible réponse positive dans la moelle osseuse et un effet thérapeutique légèrement significatif dans la vessie (p = 0,059) ; il n'a pas suscité de réponse significative chez les PH in vitro. Para Red a provoqué une réponse positive dans le côlon, ainsi que dans les PH in vitro, bien qu'à une concentration cytotoxique. Les résultats concordent bien avec les mécanismes d’action connus de Direct Black 38 et de Soudan I ; ils suggèrent que la réduction azoïque intestinale joue un rôle important dans l’activation du Para Red. Les résultats de pH MutaMouse illustrent la capacité de ce test à détecter les produits chimiques nécessitant une réduction azoïque ; cependant, ils démontrent également une lacune dans le domaine d'applicabilité, car les PH MutaMouse suscitent une réponse négative après une exposition au Soudan I. L'élucidation des mécanismes sous-jacents à cette lacune nécessitera une étude plus approfondie.

dc.description.fosrctranslation - fr

Cette étude évalue l'utilité d'un nouveau test de mutation génétique utilisant des cellules hépatiques en culture (c'est-à-dire le test d'hépatocytes primaires MutaMouse [PH]) pour évaluer les dommages génétiques causés par certains composés azoïques grâce à la comparaison des résultats de ce test avec les résultats obtenus dans le Test de mutation du gène d'exposition animale MutaMouse. Les composés azoïques constituent une classe vaste et diversifiée de produits chimiques synthétiques largement utilisés comme colorants et pigments dans diverses applications industrielles et commerciales, notamment les peintures, les textiles, les produits de soins personnels et les encres. Certains composés azoïques sont capables de causer des dommages génétiques (c'est-à-dire une toxicité génétique) après avoir été métabolisés chez les mammifères, y compris les humains. Le principal mécanisme d’action des composés azoïques, tels que Direct Black 38, semble impliquer le clivage de la molécule par les bactéries intestinales. On pense que le Soudan I, un autre composé azoïque, nécessite un métabolisme dans le foie et/ou la vessie via une réaction distincte. Para Red est similaire au Soudan I et est connu pour causer des dommages génétiques, mais son mécanisme est inconnu. Dans cette étude, nous avons constaté que les résultats du test de mutation du gène d'exposition animale MutaMouse soutenaient les mécanismes d'action proposés de Direct Black 38 et de Soudan I, respectivement. Il est intéressant de noter que les résultats suggèrent que le mécanisme d’action du Para Red est plus similaire à celui du Direct Black 38 qu’à celui du Soudan I. Direct Black 38 et Para Red ont tous deux donné des résultats positifs dans le test in vitro MutaMouse PH. Soudan I a donné un résultat négatif avec le test MutaMouse PH, bien qu'il soit connu pour causer des dommages génétiques. Dans l’ensemble, les résultats illustrent la capacité du test MutaMouse PH à détecter les dommages génétiques consécutifs au clivage chimique azoïque, mais indiquent également une incapacité à détecter les dommages génétiques causés par le Soudan I. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre le manque de sensibilité de ce produit chimique.

dc.identifier.doi

https://doi.org/10.1016/j.mrgentox.2019.06.003

dc.identifier.uri

https://open-science.canada.ca/handle/123456789/2168

dc.language.iso

en

dc.publisher

Elsevier

dc.subject - en

Health

Health and safety

dc.subject - fr

Santé

Santé et sécurité

dc.subject.en - en

Health

Health and safety

dc.subject.fr - fr

Santé

Santé et sécurité

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The mutagenic activity of select azo compounds in MutaMouse target tissues in vivo and primary hepatocytes in vitro

dc.type - en

Article

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