Meiotic interstrand DNA damage escapes paternal repair and causes chromosomal aberrations in the zygote by maternal misrepair

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dc.contributor.author

Marchetti, Francesco

Bishop, Jack

Gingerich, John

Wyrobek, Andrew J.

dc.date.accessioned

2024-04-26T15:05:38Z

dc.date.available

2024-04-26T15:05:38Z

dc.date.issued

2015-01-08

dc.description - en

There is compelling evidence that many agents present in drugs, food and the environment can cause DNA damage in germ cells (i.e., sperm and eggs) and that if this damage is transmitted to the progeny it can increase the risk of genetic disease in the offspring. Approaches to identify chemicals that cause DNA damage in germ cells are an identified key testing gap. Health Canada is developing methodologies for identifying chemicals that have the potential to cause DNA damage in germ cells and elucidating the biological mechanisms that govern the induction of DNA damage in germ cells, the repair of induced DNA damage and its transmission to the next generation. In the present study, Health Canada used three highly sensitive methods to assess the induction of DNA damage in male germ cells after exposure of mice to the model drug melphalan and to determine whether chromosomal damage was created before or after fertilization. The results showed that although melphalan induced DNA damage before fertilization, chromosomal damage was not created until after fertilization when the egg attempted its repair. These findings highlight the importance of post fertilization events in determining how much DNA damage transmitted by the sperm is converted into chromosomal aberrations that affect the health of the developing embryo. These results increase our understanding of the molecular events that are involved in the transmission of DNA damage from the parents to the offspring and help in developing better approaches to identify chemicals that can affect germ cells and ultimately improve Health Canada’s ability to protect future generations from chemically-induced heritable damage.

dc.description.abstract - en

De novo point mutations and chromosomal structural aberrations (CSA) detected in offspring of unaffected parents show a preferential paternal origin with higher risk for older fathers. Studies in rodents suggest that heritable mutations transmitted from the father can arise from either paternal or maternal misrepair of damaged paternal DNA, and that the entire spermatogenic cycle can be at risk after mutagenic exposure. Understanding the susceptibility and mechanisms of transmission of paternal mutations is important in family planning after chemotherapy and donor selection for assisted reproduction. We report that treatment of male mice with melphalan (MLP), a bifunctional alkylating agent widely used in chemotherapy, induces DNA lesions during male mouse meiosis that persist unrepaired as germ cells progress through DNA repair-competent phases of spermatogenic development. After fertilization, unrepaired sperm DNA lesions are mis-repaired into CSA by the egg's DNA repair machinery producing chromosomally abnormal offspring. These findings highlight the importance of both pre- and post-fertilization DNA repair in assuring the genomic integrity of the conceptus.

dc.description.abstract-fosrctranslation - fr

Les mutations ponctuelles de novo et les aberrations structurelles chromosomiques (CSA) détectées chez la progéniture de parents non affectés montrent une origine paternelle préférentielle avec un risque plus élevé pour les pères plus âgés. Des études chez les rongeurs suggèrent que les mutations héréditaires transmises par le père peuvent résulter d'une mauvaise réparation paternelle ou maternelle de l'ADN paternel endommagé, et que l'ensemble du cycle spermatogène peut être menacé après une exposition mutagène. Comprendre la susceptibilité et les mécanismes de transmission des mutations paternelles est important dans la planification familiale après chimiothérapie et la sélection des donneurs pour la procréation assistée. Nous rapportons que le traitement des souris mâles avec du melphalan (MLP), un agent alkylant bifonctionnel largement utilisé en chimiothérapie, induit des lésions de l'ADN au cours de la méiose de la souris mâle qui persistent sans réparation à mesure que les cellules germinales progressent dans les phases de développement spermatogène compétentes en matière de réparation de l'ADN. Après la fécondation, les lésions non réparées de l'ADN des spermatozoïdes sont mal réparées en CSA par la machinerie de réparation de l'ADN de l'ovule, produisant une progéniture chromosomiquement anormale. Ces résultats mettent en évidence l’importance de la réparation de l’ADN avant et après la fécondation pour garantir l’intégrité génomique du conceptus.

dc.description.fosrctranslation - fr

Il existe des preuves irréfutables que de nombreux agents présents dans les médicaments, les aliments et l'environnement peuvent endommager l'ADN des cellules germinales (c'est-à-dire les spermatozoïdes et les ovules) et que si ces dommages sont transmis à la descendance, ils peuvent augmenter le risque de maladie génétique chez la progéniture. . Les approches visant à identifier les produits chimiques qui causent des dommages à l’ADN dans les cellules germinales constituent une lacune clé identifiée en matière de tests. Santé Canada élabore des méthodologies pour identifier les produits chimiques susceptibles de causer des dommages à l'ADN dans les cellules germinales et pour élucider les mécanismes biologiques qui régissent l'induction de dommages à l'ADN dans les cellules germinales, la réparation des dommages induits à l'ADN et leur transmission à la génération suivante. Dans la présente étude, Santé Canada a utilisé trois méthodes très sensibles pour évaluer l'induction de dommages à l'ADN dans les cellules germinales mâles après l'exposition de souris au médicament modèle melphalan et pour déterminer si des dommages chromosomiques avaient été créés avant ou après la fécondation. Les résultats ont montré que bien que le melphalan ait induit des dommages à l'ADN avant la fécondation, les dommages chromosomiques n'ont été créés qu'après la fécondation, lorsque l'œuf a tenté sa réparation. Ces résultats mettent en évidence l'importance des événements post-fécondation pour déterminer dans quelle mesure les dommages à l'ADN transmis par le sperme sont convertis en aberrations chromosomiques qui affectent la santé de l'embryon en développement. Ces résultats améliorent notre compréhension des événements moléculaires impliqués dans la transmission des dommages à l'ADN des parents à la progéniture et aident à développer de meilleures approches pour identifier les produits chimiques qui peuvent affecter les cellules germinales et, en fin de compte, améliorer la capacité de Santé Canada à protéger les générations futures contre les produits chimiques. -dommages héréditaires induits.

dc.identifier.doi

https://doi.org/10.1038/srep07689

dc.identifier.uri

https://open-science.canada.ca/handle/123456789/2366

dc.language.iso

en

dc.publisher

Nature Research

dc.subject - en

Health

Health and safety

dc.subject - fr

Santé

Santé et sécurité

dc.subject.en - en

Health

Health and safety

dc.subject.fr - fr

Santé

Santé et sécurité

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Meiotic interstrand DNA damage escapes paternal repair and causes chromosomal aberrations in the zygote by maternal misrepair

dc.type - en

Article

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