A comparison of transgenic rodent mutation and in vivo comet assay responses for 91 chemicals

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dc.contributor.author

Kirkland, David

Levy, Dan D.

LeBaron, Matthew J.

Aardema, Marilyn J.

Beevers, Carol

Bhalli, Javed

Douglas, George R.

Escobar, Patricia A.

Farabaugh, Christopher S.

Guerard, Melanie

Johnson, George E.

Kulkarni, Rohan

Le Curieux, Frank

Long, Alexandra S.

Lott, Jasmin

Lovell, David P.

Luijten, Mirjam

Marchetti, Francesco

Nicolette, John J.

Pfuhler, Stefan

Roberts, Daniel J.

Stankowski Jr., Leon F.

Thybaud, Veronique

Weiner, Sandy K.

Williams, Andrew

Witt, Kristine L.

Young, Robert

dc.date.accessioned

2024-04-05T15:22:30Z

dc.date.available

2024-04-05T15:22:30Z

dc.date.issued

2019-01-18

dc.description - en

Health Canada supports the development, validation and improvement of test guidelines for the Organisation for the Economic Co-operation and Development (OECD). These guidelines are routinely used for assessing chemicals for mutagenicity (changes in the sequence of the DNA) or clastogenicity (induction of breaks in the DNA). However, guidelines are not yet available to properly assess the ability of chemicals to induce changes in chromosome number, a condition called aneuploidy and that is associated with cancer development and hereditary diseases such as Down syndrome. To address this gap, a group of international experts from various governments, industry and academia met in Tokyo, Japan in November 2017 as part of the International Workshops on Genotoxicity Testing, to discuss the role of aneugens (chemicals that induce aneuploidy) in human health risk assessment. The work from the group is summarized in three companion papers. In this first paper, the group conducted a review of the scientific literature and developed scientific consensus on the biological mechanisms by which chemicals can induce aneuploidy, identified the best methodologies that can be used to measure aneuploidy, and explored the use of the OECD Adverse Outcome Pathway approach, which is an effort to describe all molecular events that take place from the initial interaction of a chemical with a biological structure to an adverse outcome, to document mechanisms of chemically induced aneuploidy. The group concluded that the tests that are currently used to generated data for regulatory submission, while not ideal for a comprehensive risk assessment, are sufficient for the identification of chemicals that may be capable of inducing aneuploidy. The comprehensive review presented in this paper should help regulators in the identification and risk management of aneugens.

dc.description.abstract - en

A database of 91 chemicals with published data from both transgenic rodent mutation (TGR) and rodent comet assays has been compiled. The objective was to compare the sensitivity of the two assays for detecting genotoxicity. Critical aspects of study design and results were tabulated for each dataset. There were fewer datasets from rats than mice, particularly for the TGR assay, and therefore, results from both species were combined for further analysis. TGR and comet responses were compared in liver and bone marrow (the most commonly studied tissues), and in stomach and colon evaluated either separately or in combination with other GI tract segments. Overall positive, negative, or equivocal test results were assessed for each chemical across the tissues examined in the TGR and comet assays using two approaches: 1) overall calls based on weight of evidence (WoE) and expert judgement, and 2) curation of the data based on a priori acceptability criteria prior to deriving final tissue specific calls. Since the database contains a high prevalence of positive results, overall agreement between the assays was determined using statistics adjusted for prevalence (using AC1 and PABAK). These coefficients showed fair or moderate to good agreement for liver and the GI tract (predominantly stomach and colon data) using WoE, reduced agreement for stomach and colon evaluated separately using data curation, and poor or no agreement for bone marrow using both the WoE and data curation approaches. Confidence in these results is higher for liver than for the other tissues, for which there were less data. Our analysis finds that comet and TGR generally identify the same compounds (mainly potent mutagens) as genotoxic in liver, stomach and colon, but not in bone marrow. However, the current database content precluded drawing assay concordance conclusions for weak mutagens and non-DNA reactive chemicals.

dc.description.abstract-fosrctranslation - fr

Une base de données de 91 produits chimiques avec des données publiées sur les tests de mutation de rongeurs transgéniques (TGR) et de comètes de rongeurs a été compilée. L'objectif était de comparer la sensibilité des deux tests pour détecter la génotoxicité. Les aspects critiques de la conception et des résultats de l’étude ont été compilés pour chaque ensemble de données. Il y avait moins d'ensembles de données provenant de rats que de souris, en particulier pour le test TGR, et par conséquent, les résultats des deux espèces ont été combinés pour une analyse plus approfondie. Les réponses TGR et comètes ont été comparées dans le foie et la moelle osseuse (les tissus les plus couramment étudiés), ainsi que dans l'estomac et le côlon, évaluées séparément ou en combinaison avec d'autres segments du tractus gastro-intestinal. Les résultats globaux des tests positifs, négatifs ou équivoques ont été évalués pour chaque produit chimique sur les tissus examinés dans les tests TGR et Comet en utilisant deux approches : 1) les appels globaux basés sur le poids de la preuve (WoE) et le jugement d'experts, et 2) la conservation des données basées sur des critères d'acceptabilité a priori avant de dériver les appels finaux spécifiques aux tissus. Étant donné que la base de données contient une forte prévalence de résultats positifs, la concordance globale entre les tests a été déterminée à l'aide de statistiques ajustées en fonction de la prévalence (en utilisant AC1 et PABAK). Ces coefficients ont montré une concordance passable ou modérée à bonne pour le foie et le tractus gastro-intestinal (principalement les données sur l'estomac et le côlon) en utilisant WoE, une concordance réduite pour l'estomac et le côlon évalués séparément à l'aide de la conservation des données, et une concordance faible ou inexistante pour la moelle osseuse en utilisant à la fois WoE et approches de conservation des données. La confiance dans ces résultats est plus élevée pour le foie que pour les autres tissus, pour lesquels il existe moins de données. Notre analyse révèle que Comet et TGR identifient généralement les mêmes composés (principalement des mutagènes puissants) comme génotoxiques dans le foie, l'estomac et le côlon, mais pas dans la moelle osseuse. Cependant, le contenu actuel de la base de données ne permettait pas de tirer des conclusions de concordance des tests pour les mutagènes faibles et les produits chimiques non réactifs à l'ADN.

dc.description.fosrctranslation - fr

Santé Canada soutient l'élaboration, la validation et l'amélioration des lignes directrices en matière d'essais pour l'Organisation de coopération et de développement économiques (OCDE). Ces lignes directrices sont couramment utilisées pour évaluer les produits chimiques en termes de mutagénicité (modifications dans la séquence de l'ADN) ou de clastogénicité (induction de cassures dans l'ADN). Cependant, il n’existe pas encore de lignes directrices permettant d’évaluer correctement la capacité des produits chimiques à induire des modifications du nombre de chromosomes, une condition appelée aneuploïdie et associée au développement du cancer et à des maladies héréditaires telles que le syndrome de Down. Pour combler cette lacune, un groupe d'experts internationaux provenant de divers gouvernements, de l'industrie et du monde universitaire s'est réuni à Tokyo, au Japon, en novembre 2017, dans le cadre des ateliers internationaux sur les tests de génotoxicité, pour discuter du rôle des aneugènes (produits chimiques qui induisent l'aneuploïdie) dans la santé humaine. l'évaluation des risques. Le travail du groupe est résumé dans trois articles complémentaires. Dans ce premier article, le groupe a procédé à une revue de la littérature scientifique et développé un consensus scientifique sur les mécanismes biologiques par lesquels les produits chimiques peuvent induire l'aneuploïdie, identifié les meilleures méthodologies pouvant être utilisées pour mesurer l'aneuploïdie et exploré l'utilisation de l'OCDE sur les effets indésirables. Approche de voie, qui vise à décrire tous les événements moléculaires qui se produisent depuis l'interaction initiale d'un produit chimique avec une structure biologique jusqu'à un résultat indésirable, afin de documenter les mécanismes d'aneuploïdie induite chimiquement. Le groupe a conclu que les tests actuellement utilisés pour générer des données à soumettre aux autorités réglementaires, bien qu'ils ne soient pas idéaux pour une évaluation complète des risques, sont suffisants pour l'identification de produits chimiques susceptibles d'induire une aneuploïdie. L'examen complet présenté dans ce document devrait aider les régulateurs à identifier et à gérer les risques liés aux aneugènes.

dc.identifier.doi

https://doi.org/10.1016/j.mrgentox.2019.01.007

dc.identifier.uri

https://open-science.canada.ca/handle/123456789/2232

dc.language.iso

en

dc.publisher

Elsevier

dc.subject - en

Health

Health and safety

dc.subject - fr

Santé

Santé et sécurité

dc.subject.en - en

Health

Health and safety

dc.subject.fr - fr

Santé

Santé et sécurité

dc.title - en

A comparison of transgenic rodent mutation and in vivo comet assay responses for 91 chemicals

dc.type - en

Article

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