Comprehensive interpretation of in vitro micronucleus test results for 292 chemicals: from hazard identification to risk assessment application

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dc.contributor.author

Kuo, Byron

Beal, Marc A.

Wills, John W.

White, Paul A.

Marchetti, Francesco

Nong, Andy

Barton‑Maclaren, Tara S.

Houck, Keith

Yauk, Carole L.

dc.date.accessioned

2023-06-11T21:54:57Z

dc.date.available

2023-06-11T21:54:57Z

dc.date.issued

2022-04-21

dc.description - en

Health Canada is responsible for the assessment of health risks to Canadians associated with chemical exposures in the environment. Every day, Canadians are exposed to a variety of chemicals at home, outdoors and even at work. New alternative methods are investigated to help predict the potential harm from existing chemicals in Canada. These new methods allow to screen rapidly for various toxic effects over a large numbers of chemicals. Assessment and research efforts can then be prioritized to chemicals of high health risks that can affect the population. One such laboratory technology detects for toxic effects on genes known as in vitro micronucleus test (MNvit). In collaboration with the US EPA, 292 chemicals were analyzed using the micronucleus test. Mathematical and computer models helped translate the laboratory results into daily intake levels that can then be compared against exposure levels in the population. The tests and models were able to classify 157 positive, 25 negative, and 110 inconclusive chemicals to potentially harm human genes. Among the positives with complete exposure data, 50 chemicals were identified to alter genes directly whereas only 2 chemicals can alter indirectly the genetic apparatus. The last set of chemicals identified for greater health concern would be immediately prioritized for in depth follow-up. The present study demonstrates the use of new advance scientific tools to improve assessment strategies at screening existing chemicals in our daily lives from potential harm.

dc.description.abstract - en

Risk assessments are increasingly reliant on information from in vitro assays. The in vitro micronucleus test (MNvit) is a genotoxicity test that detects chromosomal abnormalities, including chromosome breakage (clastogenicity) and/or whole chromosome loss (aneugenicity). In this study, MNvit datasets for 292 chemicals, generated by the US EPA’s ToxCast program, were evaluated using a decision tree-based pipeline for hazard identification. Chemicals were tested with 19 concentrations (n = 1) up to 200 µM, in the presence and absence of Aroclor 1254-induced rat liver S9. To identify clastogenic chemicals, %MN values at each concentration were compared to a distribution of batch-specific solvent controls; this was followed by cytotoxicity assessment and benchmark concentration (BMC) analyses. The approach classified 157 substances as positives, 25 as negatives, and 110 as inconclusive. Using the approach described in Bryce et al. (Environ Mol Mutagen 52:280–286, 2011), we identified 15 (5%) aneugens. IVIVE (in vitro to in vivo extrapolation) was employed to convert BMCs into administered equivalent doses (AEDs). Where possible, AEDs were compared to points of departure (PODs) for traditional genotoxicity endpoints; AEDs were generally lower than PODs based on in vivo endpoints. To facilitate interpretation of in vitro MN assay concentration–response data for risk assessment, exposure estimates were utilized to calculate bioactivity exposure ratio (BER) values. BERs for 50 clastogens and two aneugens had AEDs that approached exposure estimates (i.e., BER < 100); these chemicals might be considered priorities for additional testing. This work provides a framework for the use of high-throughput in vitro genotoxicity testing for priority setting and chemical risk assessment.

dc.description.abstract-fosrctranslation - fr

Les évaluations des risques s'appuient de plus en plus sur des informations provenant d'essais in vitro. Le test du micronoyau in vitro (MNvit) est un test de génotoxicité qui détecte les anomalies chromosomiques, y compris la rupture des chromosomes (clastogénicité) et/ou la perte de chromosomes entiers (aneugénicité). Dans cette étude, des ensembles de données MNvit pour 292 produits chimiques, générés par le programme ToxCast de l'EPA, ont été évalués à l'aide d'un pipeline basé sur un arbre de décision pour l'identification des dangers. Les produits chimiques ont été testés à 19 concentrations (n = 1) jusqu'à 200 µM, en présence et en l'absence d'Aroclor 1254 induisant le foie de rat S9. Pour identifier les produits chimiques clastogènes, les valeurs %MN à chaque concentration ont été comparées à une distribution de contrôles de solvants spécifiques au lot ; cette comparaison a été suivie d'une évaluation de la cytotoxicité et d'analyses de la concentration de référence (BMC). Cette approche a permis de classer 157 substances comme positives, 25 comme négatives et 110 comme non concluantes. En utilisant l'approche décrite dans Bryce et al. (Environ Mol Mutagen 52:280-286, 2011), nous avons identifié 15 (5 %) aneugènes. La méthode IVIVE (extrapolation de l'in vitro à l'in vivo) a été utilisée pour convertir les BMC en doses équivalentes administrées (DEA). Dans la mesure du possible, les DEA ont été comparées aux points de départ (POD) pour les paramètres traditionnels de génotoxicité ; les DEA étaient généralement inférieures aux POD basés sur les paramètres in vivo. Pour faciliter l'interprétation des données concentration-réponse de l'essai MN in vitro pour l'évaluation des risques, les estimations de l'exposition ont été utilisées pour calculer les valeurs du rapport d'exposition à la bioactivité (REB). Les TEB de 50 clastogènes et de deux aneugènes avaient des DEA qui se rapprochaient des estimations d'exposition (c.-à-d. TEB < 100) ; ces produits chimiques pourraient être considérés comme prioritaires pour des tests supplémentaires. Ce travail fournit un cadre pour l'utilisation de tests de génotoxicité in vitro à haut débit pour l'établissement de priorités et l'évaluation des risques chimiques.

dc.description.fosrctranslation - fr

Santé Canada est responsable de l'évaluation des risques pour la santé des Canadiens liés à l'exposition aux produits chimiques dans l'environnement. Chaque jour, les Canadiens sont exposés à une variété de produits chimiques à la maison, à l'extérieur et même au travail. De nouvelles méthodes alternatives sont étudiées pour aider à prévoir la nocivité potentielle des produits chimiques existants au Canada. Ces nouvelles méthodes permettent de détecter rapidement divers effets toxiques sur un grand nombre de produits chimiques. Les efforts d'évaluation et de recherche peuvent alors être axés sur les produits chimiques présentant un risque élevé pour la santé et susceptibles d'affecter la population. L'une de ces technologies de laboratoire permet de détecter les effets toxiques sur les gènes ; il s'agit du test in vitro du micronoyau (MNvit). En collaboration avec l'EPA, 292 produits chimiques ont été analysés à l'aide du test du micronoyau. Des modèles mathématiques et informatiques ont aidé à traduire les résultats de laboratoire en niveaux d'absorption quotidienne qui peuvent ensuite être comparés aux niveaux d'exposition de la population. Les tests et les modèles ont permis de classer 157 substances chimiques positives, 25 substances chimiques négatives et 110 substances chimiques non concluantes comme potentiellement nocives pour les gènes humains. Parmi les substances positives pour lesquelles les données d'exposition sont complètes, 50 substances chimiques ont été identifiées comme altérant directement les gènes, tandis que seules 2 substances chimiques peuvent altérer indirectement l'appareil génétique. La dernière série de produits chimiques identifiés comme étant plus préoccupants pour la santé serait immédiatement classée comme prioritaire pour un suivi approfondi. La présente étude démontre l'utilisation de nouveaux outils scientifiques avancés afin d'améliorer les stratégies d'évaluation pour le dépistage des produits chimiques existants dans notre vie quotidienne et de leur dangerosité potentielle.

dc.identifier.doi

https://doi.org/10.1007/s00204-022-03286-2

dc.identifier.uri

https://open-science.canada.ca/handle/123456789/658

dc.language.iso

en

dc.publisher

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dc.subject - en

Health

Health and safety

dc.subject - fr

Santé

Santé et sécurité

dc.subject.en - en

Health

Health and safety

dc.subject.fr - fr

Santé

Santé et sécurité

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Comprehensive interpretation of in vitro micronucleus test results for 292 chemicals: from hazard identification to risk assessment application

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